120脑与神经疾病杂志2021年第29卷第2期
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regulates Nfl heterozygous neointima formationfj].Am J Pathol,
(收稿日期：2020-05-27)
•综述.
王济涵王思涵肇玉明张璐
中图分类号：R96文献标识码:A文章编号:
AD是一种以认识功能障碍为主的渐进性中枢神经系统退行性疾病。截至2015年为止，中国已经有约1275万人受其影响；而预计到2050年，中国阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的患者人数将达到约3000万AD已经成为严重危害社会健康的疾病：近年来，对于AD的药物较少，现有药物以对症治
疗为主，普遍存在药效弱，不良反应大，难以通过血-脑脊液屏障(Blood brain barrier,BBB)等缺陷：尤其是BBB对药物分子的传递限制.成为药物药效较差的主要因素而纳米技术的应用可以使药物容易透过BBB.以及完成药物的靶向传递，这为AD的提供了希望：本文从纳米药物载体的种类、纳米药物包载的药物成份以及纳米技术在AD中的影像学诊断几方面进行总结，概括了纳米药物及纳米技术在AI)中的应用，为AD的纳米药物研究提供了理论基础一 一、纳米药物的分类及代表药物
纳米药物系统由纳米载体与包载药物组成，包载体可完成对包载药物的传输与控释，包载的药物包含AD药物与促进药物分子实现功效的辅助药物。而包载体的材料与合成工艺、不同作用功效的药物选择是现阶段纳米药物研究领域的主要研究对象：
1.纳米药物的常用载体
纳米制剂的纳米载体的优势有能透过BBB、改善药物生物利用度、可塑性强、甚至实现靶向传输等。目前纳米药物研究中采用纳米载体的种类主要包括生物高分子材料、天然高分子材料和纳米金属或其复合物等，下面分别进行归纳总结。
2.以生物高分子为载体的纳米药物
基于脂质分子在生物膜中良好的相容性与透过性，以
基金项目：国家自然科学基金(31741035、31570856).北京市教育局2019年度北京高等学校高水平人才交叉培养“实培计划”项目资助 作者单位：100069北京.首都医科大学生物医学工程学院2016级生物医学工程专业(王济3)，生物医学工程学院(张璐)，基础医学院药学系(王思涵、肇玉明)
通信作者：张璐，Email：******************** 1006-35IX(2021)02-0120-04
脂质分子为主体搭建的纳米药物载体较易于通过BBB，从而改善了被包载的药物通过BBB的能力聚乳酸(polylactic-co-glycerol acid,PLGA)由于良好的成囊和成膜的性能，经常被用作构造纳米药物载体的主要材料。有研究R将花青素包埋在以PLGA和聚乙二醇-2000(polyethylene glyrol2000, PEG-2000)为稳定剂的生物可降解纳米颗粒制剂中，并在透射电镜下观察到了光滑的球形纳米颗粒的形成，同时也具有抗AD的作用：此外.以脂质分子作为载体主体构建纳米粒子(nanoparticles,NPs)时，通过结合一些其他小分子或经由一些生物活性分子修饰后，构成较为复杂的NPs聚合物粒子，可以使其传递性更有效。有研究以PLGA为主体叫结合了磷脂酸(phosphatidie acid,PA)，并经由唾液酸(sialie acid,SA)和血清素(5-hydroxytryptamine,5-HT)修饰后，其上的榊皮素(quercetin,QU)对由B淀粉(amyloid-p,A P)引起的氧化应激有着更强的抑制作用。此QU-SA-5HTM-PA-PLGA聚合体被证实了可以通过AD大鼠大脑微血管，由蛋白印迹法分析结果也显示此NPs能够抑制胱天蛋片酶3 (caspase-3)的表达，一定程度抑制了细胞凋亡。因此.纳米载药体提高了QU对BBB的渗透，进而起到防止A[3斑块形成.
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抑制脂质过氧化与神经元细胞凋亡的效果。
3.以天然高分子为主体构成的载体
以天然高分子为主体制备的纳米药物并不涉及有机溶剂与表面活化剂，相对来说更绿安全，并具有制备简单，药物尺寸与形态易控制的优点：壳聚糖(chitosan)是一种天然多糖，可以在甲壳素脱乙酰基作用下形成：其具有生物可降解性、低生物毒性和良好的生物相容性，故可作为制备纳米药物载体的材料：有研究初将他克林(tacrine)包于壳聚糖纳米粒中，并在表面覆有聚山梨醇酯80(polysorbate80)以调控药物释放速度，结果表明该纳米粒具有良好的载药量、控释功能和药动力学特性，可通过BBB.增强了Tacrine对AD的功效.海藻酸盐(alginate,ALG)是一种制备纳米药物载体常用的天然高分子，以ALG为主体构造的各种海藻酸盐基纳米聚集体的主要直径分布在50nm左右，因此其可
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以作为一些多肽或小分子的封装载体叫骨形成蛋白9(bone morphogenetic9,BMP-9)是一种存在脑中的生长因子.可促进神经生长因子的释放.促进前脑胆碱能神经元的发育161，进而起到对AD的作用：有研究巾以壳聚糖与海藻酸盐构建载药体，从BMP-9中提取小肽(SpBMP-9)制成纳米颗粒.并发现该纳米制剂有效释放SpBMP-9，其可增加糖原合成激酶-3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3)的表达，使Tau蛋白激酶失活，促进人神经母细胞瘤分化为成熟神经元，减轻AD损伤。
大花石上莲4.以纳米金属或其复合物为载体的纳米药物
金属纳米粒子构建的载药体系具有生物相容性强、低毒、稳定性高、尺寸小，以及良好可塑性的优点。有研究旳以硒(selenium,Se)为主体构造纳米金属释放系统，如新型药物载体介孔纳米硒(mesoporous nano selenium.MSe)由于纳米金属粒子具有与其他物质作用的可能性，故金属纳米粒子与其他药物结合可以增强纳米颗粒的药效。有进一步的研究E以MSe为药物载体，以口藜芦醇(resveratrol.Res)为包载药物来制备出更稳定更高载药的纳米AD药物Res具有抵御AB毒性、抑制炎症反应与神经保护的作用：但其水溶液中溶解度低.膜透性差，不易于发挥效果：而其制成的纳米药物提高了生物利用度：除此之外，该研究制备的MSe-Res还与环糊精(|S-cyclodextrin.[J-CD)，二茂铁(ferrocene,Fe)和冰片(borneol,Bor)结合：[3-CD不但增加了药物的生物相容性，还起到了缓释的作用；Fc可以促进纳米药物的靶向传递；B°r可辅助打开BBB结果表明，以金属硒为载体，多成分药物组合的MSe-Re“Fc-3-CD/Bor干扰了A|3的聚集，减小了炎症反应，显现岀AD的潜力;
除金属硒以外，金纳米粒子具有良好的光学特性，能够较好地吸收红外线.因此其在生物医学成像上具有一定的潜力㈣。金纳米粒子表面具有良好的化学性质，多以与疏基锚定配体形成稳定的加合物应用于体内硫醇端聚乙二醇(thiol-terminated PEG)分子在金纳米颗粒上可形成稳定的刷状层.这也有利于该纳米结构得以长期储存：基于此.有研究何通过对金纳米药物复合体的尺寸与结构进行设计，完成纳米药物的选择性与受体作用。将硫醇-聚乙二醇-竣基作为纳米金颗粒与美金胺的链接剂，并使用较硫醇-
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聚乙二醇-竣基更短的惰性硫醇-聚乙二醇-甲氧基附于剩余的金表面，达到钝化效果。因为此复合体的尺寸略大于突触间隙，故其不能接触到突触内的NMDA受体(sNMDARs)，而可以接触到其他位置的受体(eNMDARs)，这便完成了对纳米药物选择性功能的设计对此纳米药物进行药理活性评价时发现.与游离美金胺不同.其并未对自发性谷氨酸能突触活性有抑制作用.这也显示出该纳米药物具有高选择性，疗效增强，不良反应减少匕
5.纳米药物的包载药物
根据纳米载体内包含的药物AD的作用机制不同.目前纳米药物研究中主要分为经典抗AD药物、抑制AR产生药物及抗Tau蛋白异常磷酸化药物AD较为经典的病理特征是胆碱能的损伤.某些经典抗AD药物纳米化可用于修复受损的胆碱能系统(如利斯的明)"2|.A3的沉积与Tau蛋白的异常修饰也是AD的病理特征，抗A B聚集与抗Tau蛋白磷酸化的药物也常用于抗AD纳米制剂的研究叫除此之外，目前研究领域中还提出的一些神经修复类新药物.如神经肽及神经生长因子类药物
6.经典抗AD药物
目前在纳米药物中使用的经典抗AD药物分为胆碱酯酶抑制剂及NMDA受体拮抗剂常用的胆碱酯酶抑制剂有利斯的明(rivastigmine)与多奈哌齐(donepezil).donepezil与rivastigmine均可通过延缓胆碱能神经元对释放的乙酰胆碱的降解，从而促进胆碱能神经传导，提高乙酰胆碱浓度阿。美金胺(memantine)
也是一种常做纳米载体的经典抗AD药物，它属于NMDA受体拮抗剂；经典抗AD药物纳米化可有效解决生物利用率低和毒性大的缺陷，实现靶向给药
7.抑制A B产生药物
AD具有一个较为明显的特点，便是在细胞外有异常积累的淀粉样B蛋白，或是AB的异常折叠并逐渐积累成为螺旋丝状及斑点状，而这种现象被认为是引发神经毒性、氧化损伤及炎症的神经退化性诱因之一"役有报道何表明影响AB肽的聚合途径，可有效消除其产生的神经毒性的影响进一步的研究E设计了赖氨酸-亮氨酸-颂氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸(Lys-Leu-Val-Phe-Phe,KLVFF)五肽，其作用于A3中部而抑制蛋白聚合的延长KLVFF可与A(3通过静电力与氢键结合，使其二级结构发生反平行P折叠的改变，这种构型会减少有毒A B产生。以KLVFF为包载药物制成纳米药物解决了KLVFF低溶解性与低稳定性的缺陷，结果表明其有效增强了抑制A[J淀粉斑的产生和AR纤维的伸长效果&抗Tau蛋白异常磷酸化药物
Tau蛋白在神经系统中有着重要的生理学作用.在中枢与外周神经系统发挥正常生理功能然而，在AD病理过程中，Tau蛋白异常磷酸化会使神经元缠结。在AD患者中大量的异常Tau蛋白使Tau蛋白功能的缺失导致线粒体功能障碍，进而导致氧化应激问题甲基蓝是一种Tau蛋白抑制剂，有学者四构造了一个负载亚甲基蓝的纳米复合材料.经实验发现其不仅与高度磷酸化的Tau蛋白有较高的结合亲和力.抑制多个Tau蛋白相关的AD病理过程.还在一定程度上减轻了线粒体的氧化应激，缓解了神经元的异常死亡：
9.神经肽及神经生长因子类药物
随着对AD病理机制的研究日益加深.其发病机制与相关的研究也有了进一步发展：例如有学者㈣提出外源性补充神经营养因子可能是AD的可能途径之一B淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein.APP)可经B-淀粉酶水解为A3，有研究M表明APP在神经元轴突、树突生长与分化中有重要的促进作用然而过度表达及错意剪切，可形成病理性AR淀粉斑：反义寡核昔酸(antisense oligonucleotides,AOS)是-种以短单链合成的寡合氨基酸.其可以以单mRNA转录物为调控对象.从而控制其编码的蛋白质的表达。有学者3选取了可对APP调控的AOS，以抑制APP过度表达，结果发现AOS减少了氧化应激.改善了实验
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体的认知功能.减少了氧化应激：
二、生物医学成像技术在纳米药物研究中的应用
在AD的诊断过程中，往往需要借助影像学的辅助检查.因此.具有髙灵敏度的生物医学成像示踪剂至关重要：关于此类纳米制剂的研究.一般将可特异性靶向AD病变的因子(如A3或其他相关抗体、或靶向A|3的试剂)与示踪剂制成纳米制剂以提高检查灵敏度如将轧特酸葡胺(GD-DOTA)与不同的单克隆抗体(
(如曲妥单抗(trastuzumab)和西妥昔单抗(cetuximab))制成纳米制剂[23],GD-DOTA是一种(magnetic resonance imaging,MRI)造影剂，与普通制剂相比，包载了抗体的GD-DOTA纳米造影剂可以更好穿透BBB并靶向到病变区域.通过MRI成像可将正常组织与病变部位抗体区分开来，完成对病变的检测。
在此基础上，具有生物医学成像诊断示踪功能的靶向纳米药物成为研究热点「成熟的纳米药物传递系统要解决三个核心问题，即纳米载体的功能化、靶向性及体内成像可视性，这是因为在对纳米制剂进行性能评测时，需要对其在病变器官靶向性、生物利用度和作用时间等参数进行记录，而具有成像性质的纳米材料兼顾了病理诊断与药物的双重作用。因此，其在AD诊断与上有极大的潜力。有研究闻合成了刚果红-芦丁(eongo-nitin)纳米制剂，利用铁离子作为示踪剂可对A B斑块示踪检测，对AD患者进行成像诊断与药物：其使用二氧化硅与金作为原料合成纳米载体；在制剂表面共价连接芳基硼酯(arylboronic esters)；纳米制剂内部包载刚果红、芦丁及氧化铁：由于AB聚集会产生包括过氧化氢(H2O2)在内的氧自由基，而H2O2可催化芳基硼酯转化为酚类物质；同时造成纳米制剂崩解而释放药物这种设计一方面可起到被动靶向与控释作用；另一方面，药物崩解后，在AD患者受损的脑区，刚果红可特异性结合在淀粉斑块上，进一步起到靶向作用.其可以提高氧化铁的MRI的对比度噪声比.对脑内淀粉样斑块病变分辨率显著提高；同时，芦丁作为抗氧化剂.可多环节抑制AD病理过程，兼具作用「此外.有报道閒表明大脑中高浓度Cu2+会引起毒性A B聚集，进而促进了活性氧的产生，而活性氧的产生反过来氧化可溶性Ap，形成恶性循环：故有研究将反-斯托克斯发光材料制成
的纳米粒子与8-轻基哇瞅-2-竣酸结合，构建了能诊断与AD的纳米探针：其中8-務基座咻-2-竣酸可以捕获Cu2+，而反-斯托克斯材料的发射强度依赖于和Cu2+结合的8-轻基唾咻-2-竣酸浓度，结果表明该纳米复合颗粒不仅完成了对Cu2+浓度检测，也通过捕捉Cu2*抑制FAR聚集和神经细胞凋亡，起到了诊断与的双重作用:
小结
本文总结了目前AD领域上主要应用的纳米载体类别，就纳米药物的分类及代表药物进行归纳.并展示了纳米技术在医学成像研究中的应用。除了上述的纳米技术外.近年不断有更新颖的技术及方法应用于AD的。例如以碳纳米管和石墨烯在神经再生中的修复作用，利用其良好的导电性来修复功能缺失的神经组织㈣；在纳米电子领域也有学者切提出通过设计纳米级晶体管，即一种纳米级的可植入的脑机接口系统来完成对纳米药物的成像及检测：甚至，还有学者刚提出放弃这一条从BBB艰难透过的通道，转而选择透过更安全，更快捷，也更方便的鼻脑给药途径：然而，若将纳米技术应用于临床，纳米药物的毒性依然是需要解决的问题之一希望在药理学、生物工程等学科蓬勃发展的基础上，未来可实现纳米药物在AD上的广泛应用=
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明王济涵、王思涵、肇玉明：查阅文献、撰写论文；张璐：论文审查和修改
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(收稿日期：2020-04-03)
•综楚.
脑小血管病所致认知障碍的诊断与刚古新进展
刘莹刘巍松
中图分类号：R743文献标识码:A文章编号:
随着人口老龄化的加重，认知功能障碍已成为全球关注的焦点，影响了超过3500万人。其中阿尔茨海默病(Alzheimer's disease.AD)所致的认知功能障仍位于首位，但脑血管疾病
作者单位：150000黑龙江，哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科
通信作者：刘巍松,Email：lwshyd@l63 1006-35IX(2021)02-0123-05
引起的认知功能障碍正在逐年增加。这其中，由脑小血管病(cerebral small vessel diseases,CSVD)引起的认知功能障碍(cerebral small vascular cognitive mpairment,CSV1)由于其发病和进展的隐匿性已成为越来越多学者研究的热点。脑小血管指颅内直径＜200am的血管，其中包括小穿支动脉和小动脉直径、毛细血管及小静脉，它们构成了脑组织血供的基本单
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