王文喜;朱淼;高捷;沃联
【摘 要】采用挤出滚圆法,制备载药丸芯,运用流化床包衣技术,制备多索茶碱脉冲微丸,然后通过测量微丸的吸水增重及控释膜的刺穿强度来考察脉冲释药的机理.结果表明:所得脉冲微丸体外释药性能良好,有4h左右的时滞,且时滞后能快速完全释放药物.所得微丸的药物释放行为与溶胀材料的吸水速率及控释膜的刺穿强度密切相关,其机制为溶胀材料吸水产生的溶胀力超过外膜的刺穿强度使膜破裂而脉冲释药. 防伪标签识别
【期刊名称】《浙江工业大学学报》
【年(卷),期】2016(044)003
【总页数】5页(P346-350)
【关键词】多索茶碱;脉冲微丸;释药机制
【作 者】王文喜;朱淼;高捷;沃联
【作者单位】浙江工业大学 药学院,浙江 杭州 310014;浙江工业大学 药学院,浙江 杭州 310014;浙江医药高等专科学校 实验实训中心,浙江 宁波 315100;浙江医药高等专科学校 实验实训中心,浙江 宁波 315100
【正文语种】自动甩干拖把中 文
【中图分类】R944
三丝光棉
多索茶碱是一种新型甲基黄嘌呤的衍生物，可直接作用于支气管，松弛支气管平滑肌，从而达到抑制哮喘的作用.临床应用证明多索茶碱具有半衰期长、平喘作用强和耐受性好等特点[1]，目前已有片剂、胶囊剂、溶液剂和注射剂等产品上市.但由于哮喘病的发作节律性，将其制备成脉冲控释微丸，供睡前服用，经适当时滞后脉冲释放药物，可有效预防凌晨时的哮喘发作，又能减少服药次数，降低药物的副作用，提高患者顺应性.本研究采用挤出滚圆法制备含药丸芯，采用多层包衣技术制得脉冲释药微丸，通过测定微丸的吸水增重和游离膜的刺穿强度对其释药机理进行初步研究，为溶胀型脉冲释药微丸的处方设计和释药机理研究提供理论依据.
1.1 仪 器
Mini DPL 0.2多功能制粒/包衣机(重庆精工制药机械有限责任公司)；Mini-250低温挤出滚圆机(深圳信宜特)；ZRS-8G型智能溶出仪(天大天发科技有限责任公司)；FA2004B型电子天平(上海佑科仪器仪表有限公司)； Helios γ紫外可见分光光度计(美国热电公司)；FT-2000型脆碎度仪(天津大学精密仪器厂)；KQ-218型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)等.
1.2 材 料
多索茶碱(批号ZQ20140712，纯度99%，湖北只启生物化工有限公司)；微晶纤维素(MCC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CC-Na)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)均由安徽山河药用辅料股份有限公司惠赠；乙基纤维素(Ethocel Standard 10 Premium，卡乐康公司)，柠檬酸三乙酯(TEC, 北京精求化工有限责任公司)，其他试剂皆为分析纯.
一氧化氮合成酶2.1 载药丸芯的制备
采用挤出滚圆法[2]制备载药丸芯.称取一定量的药物和辅料，混合均匀，滴加适量纯化水作为润湿剂制成软材，经挤出滚圆机制成微丸，挤出转速为25～30 r/min，滚圆转速为1 200～1 400 r/min，滚圆时间4 min，制得微丸，于40 ℃干燥12 h，即得载药丸芯.
以所得丸芯的圆整度和脆碎度为指标[3]，单因素考察确定丸芯的最终处方为m(多索茶碱)∶m(微晶纤维素)∶m(羧甲基淀粉钠)∶m(乳糖)=70∶20∶5∶5，以纯化水作为润湿剂，用量约为物料总重的60%.按照上述处方制备的丸芯大小均一，长短粒径比在1.2左右，脆碎度为0.25%，且10 min的溶出度超过80%，表明制得丸芯质量较好.
2.2 包衣微丸的制备工艺
采用流化床包衣法分别包溶胀层和控释层.最终确定的溶胀层包衣液为质量分数10%的交联羧甲基纤维素钠(CC-Na)水溶液，内含2%羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)作为粘合剂；控释层的包衣液为质量分数4% EC 95%乙醇溶液，内含1% HPMC E5作致孔剂，加入20%的柠檬酸三乙酯(TEC)，10%的滑石粉，磁力搅拌均匀制得.溶胀层包衣的参数为：风机频率25 Hz，雾化压力0.175 MPa，包衣液流速0.8 mL/min，物料温度35 ℃，进风温度45 ℃.控释层包衣的参数为：风机频率30 Hz，雾化压力0.175 MPa，包衣液流速1.8 mL/min，物料温度35 ℃，进风温度45 ℃.
2.3 体外释放度测定
2.3.1 标准曲线的制备
精密称定20 mg多索茶碱标准品，置于100 mL容量瓶中，加纯化水至刻度，制备成200 μg/mL的储备液，分别移取0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0 mL置于50 mL容量瓶内，加纯化水至刻度摇匀，以纯化水做空白对照，在272 nm波长处，测吸光度，以质量浓度C对吸光度A作线性回归，得回归方程为A=0.058 7C+0.001 8, r=0.999 7，这表明在2～12 μg/mL范围内质量浓度和吸光度间的线性关系良好.
2.3.2 释放度的测定
精密称取微丸适量，照中国药典2015年版二部附录X C第二法装置测定，以900 mL纯化水为介质，转速75 r/min.在预定时间取样5 mL(同时补充同温等量纯化水)，经0.45 μm微孔滤膜过滤，取续滤液适当稀释，在272 nm波长处测定吸光度，计算各时间点的累积释药百分率(Q)，绘制其释放曲线.
单因素考察溶胀层和控释层的处方组成、包衣增重及包衣参数对药物释放行为的影响，最终确定包衣微丸的制备工艺.当溶胀层的增重为16%，控释层增重为14%时，可获得释药性能良好的脉冲控释微丸，其微丸体外释放曲线如图1所示.由图1可知:所制得微丸有4 h左右的时滞，且在时滞后能够快速地将药物完全释放.
2.4 微丸爆破考察
硅胶气囊取微丸适量于溶出杯中，按释放度条件操作，分别于每小时取出微丸，用数字显微镜观察并记录微丸的外观变化[4]，结果见图2.从图2中可看出：微丸的外观变化和图1的体外释药曲线基本吻合.前4 h微丸的膜表面完整，没有明显的破裂，在这段时间内药物基本无释放，而当5 h时，微丸的控释膜已经破裂，药物大量释放出来，这说明药物的脉冲释放是由于微丸控释膜的破裂.
2.5 机理研究
倒悬牵引床研究的脉冲微丸是基于“溶胀爆破”，其主要影响因素是吸水的快慢，以及控释膜的通透性和强度.因此，我们对微丸的吸水增重行为和控释膜的性质进行研究，以证实其释药机理.
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