(10)申请公布号 CN 102552163 A
(43)申请公布日 2012.07.11C N 102552163 A
*CN102552163A*
(21)申请号 201210002045.3
(22)申请日 2012.01.05
A61K 9/16(2006.01)
A61K 31/138(2006.01)
A61K 31/205(2006.01)
A61P 9/12(2006.01)
A61P 9/10(2006.01)
A61P 9/00(2006.01)A61P 9/06(2006.01)A61P 5/16(2006.01)A61P 9/04(2006.01)
包层模(71)申请人金陵药业股份有限公司
地址210009 江苏省南京市中央路238号
(72)发明人黄春玉 薛斐 王明浩 邢芸
杨俊 孙烨 姬晓燕
(74)专利代理机构南京天华专利代理有限责任
公司 32218
代理人徐冬涛
刘成
(54)发明名称
(57)摘要
本发明属于药物制剂领域，公开了一种酒石
酸美托洛尔缓释微丸及其制备方法。该微丸是通
过下列方法制备得到的：方法为离心造粒法制备
母核及丸芯，用流化床包衣法喷包缓释衣，具体包
括：a.母核制备：取酒石酸美托洛尔细粉加入制
丸机，将润湿剂喷入到细粉中，形成一定数量的母
核，用筛分法筛取母核；b.丸芯制备：取该母核加
入制丸机，喷入润湿剂使母核表面润湿的同时，向
制丸机供应酒石酸美托洛尔细粉使母核层积长大
成为丸芯，用筛分法筛取目标丸芯；c.丸芯包衣：
取该丸芯加入流化床，用流化床包衣法喷包缓释
衣。本发明提供的酒石酸美托洛尔缓释微丸具有
真球度高、粒径小、粒径分布均一，生产成本低；
丸芯含药量高达100％。
(51)Int.Cl.权利要求书2页 说明书9页 附图4页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 2 页 说明书 9 页 附图 4 页
1.一种酒石酸美托洛尔缓释微丸，其特征在于该微丸是通过下列方法制备得到的：
潜流带
该制备方法为离心造粒法制备母核及丸芯，用流化床包衣法喷包缓释衣，具体包括下列步骤：
a.母核制备：取酒石酸美托洛尔细粉加入到制丸机内，将润湿剂喷入到细粉中，形成一定数量的母核，用筛分法筛取母核；
b.丸芯制备：取该母核加入到制丸机内，喷入润湿剂使母核表面润湿的同时，向制丸机内供应酒石酸美托洛尔细粉使母核层积长大成为丸芯，用筛分法筛取丸芯；或者，进一步对丸芯涂覆隔离物质；
c.丸芯包衣：取该涂覆了或未涂覆隔离物质的丸芯加入到流化床中，用流化床包衣法喷包缓释衣。
2.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于制备该母核或丸芯的润湿剂选自下列物质中的一种或多种：水、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、；步骤a中润湿剂的喷入量为细粉重量的40％-60％，步骤b中润湿剂的喷入量为步骤a喷入后的剩余量，约为步骤b 中细粉或母核重量的20～60％。
3.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于母核粒径分布为60-80目，丸芯粒径分布为40-60目。
4.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于丸芯长径比为1.2∶1至1∶1。静止轮毂
5.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于缓释衣配方由水不溶性聚合物、增塑剂、分散介质组成，其中，水不溶性聚合物选自乙基纤维素、醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂中的一种或多种；增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯中的一种或多种；分散介质选自水、有机溶剂中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的缓释微丸，其特征在于缓释衣配方中还可以包含任意量的抗粘剂和/或致孔剂，其中，所述的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、钛白粉中的一种或多种；所述的致孔剂选自蔗糖、盐类、聚乙二醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于该丸芯与缓释衣之间还可以涂覆丸芯重量的2～5％的隔离物质，其中，所述的隔离层物质选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙二醇中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于缓释衣配方中水不溶性聚合物的用量为丸芯重量的5％～50％，优选10％～35％，更优选15％～30％；增塑剂为不溶性聚合物用量的0～40％，抗粘剂为不溶性聚合物用量的0～50％，致孔剂为不溶性聚合物用量的0～40％，其余为分散介质。
9.权利要求1所述的酒石酸美托洛尔缓释微丸的制备方法，其特征在于该制备方法为离心造粒法制备母核及丸芯，用流化床包衣法喷包缓释衣，具体包括下列步骤：
a.母核制备：取酒石酸美托洛尔细粉加入到制丸机内，将润湿剂喷入到细粉中，形成一定数量的母核时，用筛分法筛取母核；
b.丸芯制备：取该母核加入到制丸机内，喷入润湿剂使母核表面润湿的同时，向制丸机内供应酒石酸美托洛尔细粉使母核层积长大成为丸芯时，用筛分法筛取目标丸芯；或者，
进一步对丸芯涂覆隔离物质；
c.丸芯包衣：取该涂覆了或未涂覆隔离物质的丸芯加入到流化床中，用流化床包衣法喷包缓释衣。
太阳活动预报中心一种酒石酸美托洛尔缓释微丸及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物制剂领域，涉及一种酒石酸美托洛尔缓释微丸及其制备方法。
背景技术
[0002] 酒石酸美托洛尔化学名为1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇，
分子式为(C
15H
25
NO
3
)止推片
2
·C
4
H
6
O
6
，分子量为652.83，化学结构式如下：
[0003]
[0004] 酒石酸美托洛尔适应于包括高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺功能亢进、心力衰竭等症状的缓解。
[0005] 微丸由于外形美观、流动性好，含药量大，易制成缓控释制剂，释药稳定，生物利用度高，局部刺激性小等优点，已成为目前口服固体制剂研究的重点剂型之一(《现代药剂学》，1998；中国医药科技出版社)。
[0006] 美托洛尔盐类化合物广泛而优良的疗效及吸收较快、半衰期短、首过效应强等特点，所以美托洛尔被广泛制备成缓释颗粒或缓释微丸制剂。
[0007] CN1507345A公开了一种用流化床喷雾造粒制备粒径小于250μm、含药量不低于80重量％琥珀酸美托洛尔微粒，并用乙基纤维素乙醇包衣和压片的方法；CN1487828A公开了一种用二氧化硅为核芯，流化床喷雾上药、优特奇NE 30D(Eudragit NE 30D)和硬脂基富马酸酯钠包衣制备琥珀酸美托洛尔缓释微粒的方法；CN1503663也公开了一种用二氧化硅为核芯，流化床喷雾上药、优特奇NE 30D(Eudragit NE 30D)和Kollicoat SR30D包衣制备琥珀酸美托洛尔缓释微粒的方法；CN86106651A公开了一种用二氧化硅为核芯，流化床喷雾上药、乙基纤维素乙醇包衣和压片的方法；CN101190180A公开了一种用糖丸、或纤维素丸、或淀粉丸为丸芯，流化床喷雾上药、尤特奇NE 30D(Eudragit NE 30D)制备缓释微丸的方法；CN101516356A、US4927640、US5246714等描述了美托洛尔的缓释药物组合物及制备方法或US4957745、US4927640、4957745等描述了有机溶剂包制美托洛尔缓释微丸的方法。[0008] 上述制备专利可见，由于美托洛尔盐类如酒石酸盐或琥珀酸盐极易溶于水、易溶于乙醇或，其溶液黏度很大只能采用效率较低的流化床喷雾造粒法或载药量较低的流化床喷雾上药法制备美托洛尔盐类的微丸。
[0009] 包衣材料一般都是配成溶液或制成液体分散体使用。包衣溶液或分散液的处方一般应含有如下基本组成：包衣成膜材料、增塑剂和溶剂(或分散介质)，有时尚须加致孔剂。缓释包衣多为高分子水
不溶性聚合物，其溶剂或分散介质可以分为有机溶剂与水两类。有机溶剂存在着明显的缺点，例如不安全，有爆炸的危险性；空气污染，有潜在的毒性；回收
困难而且回收设备昂贵等。水分散体的最大优点是固体含量高、粘度低、易操作、成膜快、包衣时间短等(中国药科大学学报，2002，33(suppl)：290-293)。
[0010] 面前广泛应用的缓释衣材主要是乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素等，这些衣材均有相应的水分散体上市。其中，乙基纤维素水分散体有Aquacoat和Surelease(苏丽丝)，丙烯酸树脂水分散体有Eudragit(尤特奇)RS30D、Eudragit(尤特奇)RL30D、Eudragit(尤特奇)NE30D、Eudragit(尤特奇)L30D(《药物微囊化新技术及应用》陈庆华人民卫生出版社)。
[0011] 有些渗透性缓释或控释包衣材料制成封闭性的膜时，往往药物无法从丸芯中溶解、渗透出来，常在这些材料的包衣液中加入一些致孔剂来增加包衣膜的通透性，以获得所需释药速率的包衣制剂。致孔剂多为一些水溶性的物质如聚乙醇类、聚维酮、蔗糖、盐类以及其他水溶性成膜材料如羟丙甲纤维素、羟丙纤维素，甚至是不溶性固体成分如滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、钛白粉等(《口服缓控释制剂》唐星人民卫生出版社，《现代药剂学》平其能人民卫生出版社)。
油页岩灰渣[0012] 通常采用水溶性材料作为隔离层衣可有效降低丸芯的脆碎度、避免活性成分与包衣材料发生化学反应及在包衣过程中发生药物迁移。其中，羟丙甲纤维素因中性、配伍禁忌少、不影响释药行为、
丸芯增重2-3％即可形成一个致密、连续、完整的衣膜等属性，成为最常用的隔离层衣材(《口服缓控释制剂》唐星人民卫生出版社)。
[0013] 衣膜为一类涂覆于颗粒表面而获得目标释药速率的化学性质稳定的高分子聚合物。由于衣膜的涂覆需要在适宜的温度下对高聚物溶液或水分散体的固化，所以，在衣膜组成中，除含有高聚物、分散介质外，还有实现衣膜固化的抗黏剂和/或增塑剂，和/或调节释药速率的致孔剂。
发明内容
[0014] 本发明的目的是提供一种含药量高、制备效率高的酒石酸美托洛尔缓释微丸。[0015] 本发明另一个目的是提供上述微丸的制备方法。
[0016] 本发明的目的是通过下列技术方案实现的：
[0017] 一种酒石酸美托洛尔缓释微丸，该微丸是通过下列方法制备得到的：
[0018] 该制备方法为离心造粒法制备母核及丸芯，用流化床包衣法喷包缓释衣，具体包括下列步骤：
[0019] a.母核制备：取酒石酸美托洛尔细粉加入到制丸机内，将润湿剂喷入到细粉中，形成一定数量的母核，用筛分法筛取母核；
[0020] b.丸芯制备：取该母核加入到制丸机内，喷入润湿剂使母核表面润湿的同时，向制丸机内供应酒石酸美托洛尔细粉使母核层积长大成为丸芯，用筛分法筛取目标丸芯；或者，进一步对丸芯涂覆隔离物质；
[0021] c.丸芯包衣：取该涂覆了或未涂覆隔离物质的丸芯加入到流化床中，用流化床包衣法喷包缓释衣。
[0022] 所述的缓释微丸，其中制备该母核或丸芯的润湿剂选自下列物质中的一种或多种：水、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、；步骤a中润湿剂的喷入量为细粉重量的40％-60％，步骤b中润湿剂的喷入量为步骤a喷入后的剩余量，约为步骤b中细粉或母核
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