外科病理实践之AML相关问题（2）
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AML（包括髓系肉瘤）在外科病理学临床实践中非常少见，诊断是一个难点，与其他实体肿瘤的鉴别诊断也相当复杂。文中列出一些在鉴别诊断时需要考虑的疾病。 1. 血液系统肿瘤
单纯从形态学上区分急性髓细胞白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）往往有一定困难，尤其AML M0和M7白血病细胞MPO阴性。而有些AML原始细胞TDT阳性，或伴其他淋系相关标记；相反一些ALL伴髓系相关抗原表达，因此必须使用组织细胞化学和流式免疫分型才能明确类型。各医院或机构间所采用的抗体不统一，以MD Anderson为例，组化常用MPO、PAS、a-丁酸萘酚酯酶、酯酶；免疫荧光法检测POD；而流式抗体包括CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD13，CD14、CD19、CD33、CD34、CD64、CD117、MPO、TDT和HLA-DR。多数情况下可以确定白血病类型。
1. 2 双表型白血病
双表型急性白血病指混合系列或急性杂合性白血病。含2种系列细胞类型称为双系列急性白血病；而单细胞表达2个系列称为双表型白血病。涂片有时可以观察到2种不同性质的原始细胞，体积小的原始具有高核/浆比（类似原始淋巴细胞）；另一类为体积大，胞浆丰富，伴或不伴颗粒（类似原始粒细胞）的细胞。遗传学检查染体结构异常频率较高：如ph染体，11q23重排和复杂细胞遗传学异常。流式细胞检测对明确双表型急性白血病的诊断具有重要作用。
1. 3 CML急变期
CML起病可以急变期为首发表现，此时与AML区别具有一定困难。尤其ph染体和/或bcr/abl融合基因阳性AML，如ph- AML，包括MDS克隆获得BCR/ABL点火加热装置融合基因。CML急变期原始细胞核型通常非常复杂。一些作者认为比较有效的区分方法是待AML完全缓解后，检测成熟造血细胞BCR/ABL基因转录本，阳性为CML，反之为AML。然而2种疾病短期方案相似。对诊断ph- 和/或BCR/ABL- AML时，需注意CML急变的可能性。一般而言存在典型小巨核细胞、嗜酸和/或嗜碱性粒细胞数量增多时，CML急变可能性大。
1.4 CD4+CD56+皮肤血液肿瘤
CD4+CD56+皮肤血液肿瘤也称为原始NK细胞淋巴瘤，是一种侵袭性的实体肿瘤。最初认为属于NK系，肿瘤细胞来源于浆细胞样树突状细胞。2008年归为髓系相关肿瘤。该疾病可仅限于皮肤受累，扩散到局部淋巴结，也可以全身性累及骨髓和外周血。组织病理检查发现体积中等大小淋巴样细胞，胞质少，核轻度不规则，染质细致，核仁1到数个。偶见大细胞和小细胞，和/或背景可见炎症样浸润，有丝分裂象罕见。肿瘤细胞CD4、CD43、CD45、CD45RA和CD56阳性，约50%病例CD68阳性。而B细胞系、T细胞系（CD2、CD3、CD5、CD7、CD8、b-F1和d-TCR1）、NK细胞系（CD16和CD57）和粒单核细胞系（CD13、CD14、CD15、CD33和CD117）均阴性，但也有例外。 2. 非血液系统肿瘤
除淋巴瘤和急性白血病，以小圆细胞为特征的实体肿瘤包括小细胞肺癌、Merkel细胞瘤和成人横纹肌肉瘤、儿童尤文氏肉瘤/原始神经外胚层肿瘤（PNET）和横纹肌肉瘤。尽管这些病例MPO和TDT阴性，骨髓为首发表现时，因细胞学存在部分重叠，形态学鉴别AML和其他类型小圆细胞肿瘤非常困难。但结合相关的临床信息（如年龄），形态学将有助于肿瘤类型与原发灶的提示。对于影像学或实验室检查无法确定原发灶（如小细胞癌引起的降钙素异位分泌）时，免疫组化、超微结构和分子遗传学检查对诊断非常有价值。
通常非造血系统肿瘤在放/化疗前出现骨髓转移很少引起基质纤维化，相对骨髓取材比较容易，同时采用活检和印片2种骨髓取样技术，与涂片互补，最大程度提高检出率。此外，活检时肿瘤组织学特点有时可区分急性白血病和肿瘤转移。中频炉炼钢
AML诊断除对骨髓涂片制备要求比较严格外，同时需要其他实验室辅助检测。某些腺癌或横纹肌肉瘤可出现非特异性酯酶阳性，结果需慎重解读。尽管骨髓涂片转移性小细胞肿瘤往往出现聚集成团，但亦可出现散在分布的现象。
2. 1 黑素瘤
转移性黑素瘤细胞形态多变，可不到原发皮肤病灶。细胞异形性，核大，部分核仁明显，丰富的嗜酸性胞浆，含细小棕颗粒；常呈散在或结节状聚集分布；偶尔以胞浆较少的小细胞，或梭形细胞为主；某些情况肿瘤细胞不含素颗粒；圆形聚集伴有痣样外观生长具有一定帮助。黑素可能被误认为脂素或含铁血黄素。S-100抗体在检测黑素瘤细胞比HMB-45更敏感。其他标记包括黑素A（Mart-1）、酪氨酸激酶和神经特异性烯醇化酶（NSE）。文献报道转移性黑素瘤流式细胞分析瘤细胞CD56、CD117阳性，强调对于一个疾病的诊断不能依赖于有限的免疫标记。
2.2 横纹肌肉瘤
横纹肌肉瘤可表现为播散性病灶，难以发现原发性病灶，某些情况下仅出现骨髓累及。几乎所有报道的横纹肌肉瘤骨髓累及病例为腺泡型横纹肌肉瘤。因骨髓出现难以分类细胞和急性全身（发热、弥漫性血管内凝血）等症状常被怀疑急性白血病。形态学很难区分恶性肿瘤细胞与原始细胞。免疫组化染相关标志物（结蛋白、肌红蛋白、肌球蛋白，特异性肌动蛋白[hhf-35]和更特异的Myod1和myogenin）通常有助于诊断。需要强调部分未分化横纹肌肉瘤除波形蛋白外所有标记阴性。分子和细胞遗传学研究有助于诊断，即大多数腺泡型横纹肌肉瘤有t（2；13）（q35；q14）易位；少部分t（1；13）（p36；q14）易位。胚胎型横纹肌肉瘤出现染体11p15区等位基因缺失。
2.3 尤文氏肉瘤/PNET
5g怎么做12%-18%尤文氏肉瘤/PNET患者发生在骨盆，因此首个发现肿瘤的检查可能是骨髓涂片与活检，细胞形态因不能直接诊断，必须进行CD45、TDT、CD43、CD4、CD34、CD99、MPO、NSE和溶菌酶等组化染。尤文氏肉瘤/PNET波形蛋白、CD99、NSE、CK阳性，而其他标志阴性。分子和细胞遗传学检查22q12的EWS融合基因。95%以上患者存在2个重复性易位t（11；22）（q24；q12）和t（21；22）（q22；q12），而其他易位t（7；22）、t（17；22）和t（2；22）、22倒位少见。有些研究显示尤文氏肉瘤/PNET均含EWS/ETS融合基因。CD99表达对尤文氏肉瘤诊断并非特异，除尤文氏肉瘤/PNET和ALL外，55% MS及43% AML患者出现CD99阳性。
2.4 小细胞肺癌可剥胶
50%-70%小细胞肺癌患者出现骨髓受累。骨髓受累患者生存期差。骨髓涂片上可发现肿瘤细胞呈大细胞聚集成团现象，伴未成熟染质和有丝分裂。肿瘤细胞NSE、神经微丝、嗜铬粒蛋白、突触素、低分子量细胞角蛋白、CD57、EMA、TTF-1和BCL-2阳性，而CD99、34 b12阴性。
引用：Ridvan Ali. Small cell lung cancer presenting as acute Leukaemia. Cytopathology 2005, 16, 262–270
泥土样本2.5 生殖细胞肿瘤
髓细胞肉瘤也需与生殖细胞肿瘤进行鉴别诊断。形态极其相似，有时因精原细胞瘤CD117、CD57阳性、CK阴性等情况使得鉴别更加复杂。通常CD45阴性，人胎盘碱性磷酸酶（plap）和甲胎蛋白阳性有助于区分精原细胞瘤。除plap和cd57，胚胎肉瘤通常CD30和ck阳性。
2.6 低分化腺癌
低分化腺癌需要与MS鉴别诊断。组化和免疫过氧化物酶或单核细胞分化标志（MPO、萘酚和酯酶、溶菌酶、CD68）和CK可区分。男性患者PSA、前列腺酸性磷酸酶、CD57、a-甲基酰辅酶A外消旋酶（p504s），EMA，CEA、B72.3和34bE12对转移性前列腺癌的诊断非常有价值。女性患者a-乳白蛋白，低分子量细胞角蛋白，EMA、CEA、B72.3和BCA-225可以用于乳腺癌的诊断。TTF-1、表面活性载脂蛋白A和细胞角蛋白可用于肺癌诊断。
3. 巨幼细胞性贫血
极罕见情况形态学区分巨幼细胞性贫血与AML M6很难。两者早期幼红细胞存在形态异常改变。原始粒细胞增多有助于AML M6诊断；粒细胞分叶过多与幼红细胞巨幼改变、细胞核/质不同步发育是巨幼细胞性贫血的典型特征。此外血清叶酸、维生素B12及相关的临床病史（药物史）对巨幼贫诊断至关重要。
引用：Sergej Konoplev, Carlos E Bueso-Ramos.Advances in the pathologic diagnosis and biology of acute myeloid leukemia. Annals of Diagnostic Pathology 10 (2006) 39– 65.
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