DrugDiscovToday｜基于AI的蛋白质结构数据库有可能加速罕见病研究

金折网

scr-0352021年12月25日，来自意大利都灵大学的Giulia Carona和日本东海大学医学院的Shinji Hadano等人在Drug Discov Today合作发表综述“基于人工智能的蛋白质结构数据库有可能加速罕见病研究：AlphaFoldDB和IAHSP/Alsin的案例”。

以下是该综述内容。

亮点

· 基于人工智能的蛋白质结构数据库支持罕见疾病药物发现计划。

· 人类AlphaFoldDB alsin模型符合同源建模尝试。

· Alsin突变和寡聚化分析揭示了其成药潜力。

· AlphaFoldDB可以推动具有代表性的动物模型的选择。

· 专注于婴儿上行遗传性痉挛性截瘫(IAHSP)的药物发现工作值得进行。

摘要

基于人工智能(AI)的蛋白质结构数据库将对药物发现产生影响。本文专注于一种导致罕见运动神经元疾病（婴儿上行遗传性痉挛性截瘫 (IAHSP) 和青少年型原发性侧索硬化(JPLS)，肌萎缩侧索硬化症(ALS)）的蛋白质Alsin，展示了AlphaFold如何支持罕见疾病研究项目。主板清洗液首先，我们将 AlphaFoldDB人类Alsin模型与alsin域的同源模型进行了比较，然后评估了Alsin和IAHSP患者中存在的实验表征突变体的柔性。接下来，本文将负责其生理作用的二聚体/四聚体Alsin的初步模型与文献中报道的假设模型进行了比较。最后，我们提

出了用于候选药物测试的最佳动物模型。总体而言，本文通过计算表明，研究人员应该针对涉及Alsin的疾病进行药物发现工作。

新能源电机检测设置场景：AlphaFoldDB、IAHSP和alsin

过去几十年，小分子发现计划的特点是试图对候选药物进行合理设计。一旦确定了目标，研究人员应在设计任何先导化合物之前，对其生物学和结构特征进行彻底的表征。然后基于结构的药物设计可以快速且相对便宜地进行。这种方法的主要问题是初始3D目标结构的质量。访问实验数据是首选，但由于成本和时间问题，情况并非总是如此。因此，研究人员开发了几种计算工具来构建3D蛋白质结构。电梯砝码

虽然同源建模（HM，也称为比较建模）是最普遍的技术，但人工智能的最新进展为提高蛋白质模型的质量提供了一个有趣的框架。例如，由谷歌的人工智能项目Alpha及其英国子公司DeepMind (deepmind)开发的Alpha Fold，在2018年和2020年赢得了“蛋白质结构预测关键评估”(CASP)大赛，并完成了60%和>90%的全局距离测试(Global Distance Test，GDT)。DeepMind 与欧洲生物信息学研究所 (EMBL-EBI) 之间的合作促成了AlphaFoldDB平台(alphafold.ebi.ac.uk/)的建立，这是一个可免费访问的存储

库，包含 73,000多个计算结构，代表了UniProt数据库()的重要部分。这种3D蛋白质结构的可用性为结构生物学和药物设计提供了巨大潜力，原因如下：(i) 大多数条目是全蛋白结构；(ii) 大多数条目是通过相同的计算程序获得的；(iii) 由于所使用的AI算法的性质，结构改进的潜力几乎是无限的。尽管如此，人类可以从基于人工智能的蛋白质结构数据库中显著受益的医学分支仍有待商榷。

仅在美国，就有超过7,000种罕见疾病（即影响不到20万名患者的疾病）共同影响了超过3,000万人的生活，并且大多数仍然缺乏特定的方法。罕见病研究存在许多局限性，主要问题仍然是支持更普遍条件的商业投资水平低。虽然资助罕见疾病研究的原因已经在其他地方(pharmaboardroom/articles/investments-and-deal-activity-in-orphan-drug-products/)进行了讨论，但快速廉价地估计药物发现项目的可行性和转移到其他未满足的疾病可以作为进一步的推动力。因此，罕见疾病可以从基于AI的蛋白结构数据库技术中受益：免费可靠的3D结构和可用的的罕见疾病相关蛋白质(特征不佳)代表了低成本的研究机会。值得注意的是，在某些情况下，只有点突变负责疾病的发生，能够将其空间定在可靠的3D结构中，可为设计合理的药物发现策略提供了基础。此外，在运动神经元疾病(MND)中，靶标通常聚集在突变敏感的寡聚体中，研究人员如果不知道全蛋白结构，

几乎不可能对其进行表征。

IAHSP是一种罕见的神经系统疾病，发病机制与其他MND(如ALS II型和JPLS)相同，涉及早熟的进行性肌肉僵硬和行走丧失，随后扩散到上肢和非随意肌肉组织。仅有约50例IAHSP报告病例，但据估计全世界约有150名儿童患有这种疾病，目前尚无特效疗法。IAHSP的发病机制是编码alsin（一种通过内体/内吞途径发展和维持运动神经元所必需的蛋白质）的ALS2突变。Alsin是一种由1,657个氨基酸组成的蛋白质，分为4个结构域：RLD（残基1-690）、DH/PH（残基690-1007）、MORN 重复序列（残基1049-1249）和 VPS9-HB（残基1391-1657）。最近的研究表明，野生型(WT) Alsin 以四聚体的形式存在于溶液中。结构首先通过VPS9在两个二聚体中组装，再通过DH/PH的相互作用形成最终的四聚体。大多数导致IAHSP病例的ALS2突变要么发生在RLD或VPS9域，要么破坏四聚体的稳定，要么直接影响下游通路所涉及的残基。

IAHSP的常染体隐性支持至少在理论上，解决一个突变就足以恢复患者的Alsin功能。然而，由于缺乏实验性或计算性的全Alsin 3D模型，制药公司将不会对IAHSP相关疾病进行。因此，这种疾病可以从基于AI的蛋白质结构数据库的计算策略中受益，并专注于识

别Alsin的成药潜力。因此，我们在这里报告一项研究结果，该研究旨在：(i) 从人类Alsin模型中提取AlphaFoldDB提供的所有结构信息，并将其与同源模型进行比较；(ii) 评估特征，例如野生和突变的Alsin的柔性；(iii) 根据实验证据模拟二聚体和四聚体结构；(iv) 研究候选药物临床前测试的最佳动物模型。为了实现这些目标，我们将AlphaFoldDB与相对简单且用户友好的在线免费计算工具相结合。因此，这项研究代表了一项宝贵知识，可用于评估针对罕见病（如Alsin相关疾病）新疗法的药物发现计划的可行性和可转移性。药草香

本文发布于:2024-09-23 17:15:20，感谢您对本站的认可！

本文链接：https://www.17tex.com/tex/1/175012.html

上一篇：科研SCIENCE：肠道微生物利用免疫球蛋白A进行粘膜定植

下一篇：酿酒酵母基因组进化的研究进展

标签：结构疾病药物研究蛋白质进行发现

留言与评论（共有 0 条评论）