2010—2011年度第一学期药剂学考查试卷
【文摘】如今，人们可以根据效果定制和设计药物，其中包括小分子物质和生物工程药物。但许多新药在体内外不稳定（易降解），一些药物作用虽然很强，但可产生剧烈的不良反应，另有些药物由于生物学障碍，转运能力有限，如肠道吸收差，经血脑屏障的扩散受阻。因此，需要设计智能化的给药系统以防止药物降解，促进药物穿越生物学障碍和提高其生物利用度，控制释放以维持平稳的血药浓度，将药物输送至合适的作用部位（靶向给药），由此增强作用，减少药物的全身分布而降低不良反应。【1】
【关键词】 药物传递系统，新型给药系统，靶向给药
【正文】给药系统系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种药物的不同给药形式。目前药物制剂研究进入了一个全新的释药系统（DDS）时代，各种新的释药系统发展极为迅速。可分为缓控释给药系统、靶向给药系统、纳米给药系统、透皮给药系统、黏附给药系统、无针粉末喷射给药系统和其他给药系统。【2】本文就其他给药系统状况做一综述，包
括离子导入透皮给药、眼部新型给药系统、指甲油给药系统。
一、离子导入透皮给药贴片
离子导入是一种非侵入性的技术，用微量的电流来提高和促进各类药物的皮肤转运，尤其是亲水物例如小分子肽类的透皮转运。对于这类药物来说，与其被动的经皮透入相比较，离子导入对人体皮肤的透皮转运要提高约1000倍。
这种大约已有100年的历史的技术近来又得到关注，主要是由于在下列技术方面所取得的进展：首先，由于病人对于许多药物，例如烟碱、、雌二醇等的被动透皮的贴片已经广泛接受，这些制剂并取得了经济上的成功，激励了人们对于扩大这一给药途径用药范围的兴趣。其次，微电子工业技术上的突破，使得低成本的可编程电子元件的微型化成为可能。最后，由于重组DNA技术和合理药物设计的进步已经产生了多种用活性肽。【3】
离子导入给药的优点：
离子导入可使药物作用迅速起效和终止，在经过大约1h平稳、持续的血浆水平（其间
组和组内变异最小）后，药物作用可程序化控制。
从肽类和非肽类药物病人临床的数据可见，电流促进药物透皮转运，并迅速进入全身循环，以后随着所用电流的终止血浆中药物水平很快下降。这种“开关”的特性，提供了另一种给药方案，离子导入可按照设计好的药物剂量给药，如可以使病人通过激活一种便利的“圆形”按钮，或通过一种传感器或外部佩戴的微片（如探测发热或心率）直接根据症状来处置急性疼痛的发作。【4】
贴片的工作模式：
多西紫杉醇说明书⒈药物存库，它是亲水性的，由具有明显生理相容性的凝胶或吸附垫材制成，以确保适合于皮肤表面和贴片的电极。药物存库的pH值要求能够最有利于离子导入的转运，并且皮肤可以耐受，pH值可控制在4~8。如果药物在这些环境下具有正电荷，它就被置于贴片的正电极。带有负电荷的肽类无疑将被置于负电极。
⒉同流存储器，由典型的碱金属盐类组成，以组成完整的电路。
⒊电子控制器，由电池和可编程的微型计算机组成，它提供动力并控制离子导入药物的转
运。考虑到贴片使用更具有可操作性，贴片的这一贵重的部件可以在每次使用之后方便地拆除，并可反复充电多次使用。
应用前景：
离子导入的未来发展方向，是装置的微型化、通过研制可自由使用的载药贴片来降低费用、为用作硬件的微型计算机开发高能量电池。设计带有适当电荷的高效药物也能扩展将来的用途和增强离子导入装置应用的多样性，包括将抗原靶向导入皮肤中的Langerhans细胞。
ALZA公司已经发展了E-TRANS技术，可用于药物的局部和全身给药。这一装置包括可以连续转运药物超过数小时和数天的可自由使用的E-TRANS系统，配有可替换电池及可反复使用的药物垫系统。这是可编程的连续、规范、按需、或具有反馈效应的药物转运装置。第一个E-TRANS产品，现在已经发展到第三阶段，是用病人剂量的（一种强效镇痛药）来减轻手术后疼痛。
IOMED临床系统已经发展了Phoresor系统，可以盐酸利多卡因等药物进行局部麻醉。【5】
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二、眼部新型给药系统
眼科疾病通常采用局部的方法，全身用于个别情况。水性滴眼剂使用方便且易被病人接受；油性滴眼液像眼膏等能延长药物作用时间，但会引起视力模糊，因此通常只能在睡前使用；洗眼液应用较少；结膜下注射或球后注射通常用于特定部位的和小型的外科手术。为了提高眼部给药的生物利用度，降低全身和局部的不良反应，同时不影响视觉的敏锐性，新的药物载体不断被开发和应用，以方便患者使用。【6】
眼部给药存在的问题：
局部应用水性滴眼剂的主要问题是结膜囊可容纳的药物量太小，而使药物损失率高。眼睛反射性的眨动使眼液分泌增多，也可使药物损失量显著增加。另外，局部使用的药物和辅料会直接影响泪膜的动力活性。例如，毛果芸香碱对泪液的流动有刺激作用，氯化苯甲烷胺能破环泪膜，噻吗洛尔可降低泪液的流动，而甲基纤维素和聚乙烯醇能够提高泪膜的稳定性。
水性溶剂通常快速分布于角膜表面，然后被迅速消除，因此药物浓度急剧下降，只有不到5
%的药物能够穿透角膜上皮细胞，达到眼部需要的浓度，大部分药物（50%~95%）通过结膜通路和鼻泪管被吸收进入全身血液循环，易导致全身的不良反应。
长期以来，局部用药引起的全身反应一直是眼科药物被忽视的一面，这可能是由于这类药物具有较宽的谱，也与受到全身不良反应影响的病人数量不多有关。1978年噻吗洛尔被用来青光眼。1980年van Buskirk指出了局部应用噻吗洛尔的危险，噻吗洛尔对心血管系统和呼吸系统有明显的不良反应。1986年Nelson等报道了450例严重不良反应的病例，其中有32例死亡。但眼睛目前仍被认为是多肽类药物选择性应用的首要器官。
降低全身不良反应：
胀锚螺栓
利用药物的药理学效应，采用合适的化学制剂和植物制剂来降低眼局部应用的全身不良反应。
药理学效应
联合应用血管收缩药，如苯肾上腺素和肾上腺素。
在选择滴眼时间时，需要考虑泪膜的化学成分、眼内压和依赖于生理节奏的药动学过程。
这样使眼部吸收与全身吸收达到最佳的相关性。
化学制剂
前体药物的应用。例如衍生化药物双特戊酰肾上腺素在靶部位被水解或酶解，使活物释放而发挥作用。多种眼用前体药物如脂类前体药物噻吗洛尔、毛果芸香碱有较强的亲脂性，易被吸收而使药效提高，作用时间延长。因此，药物剂量就可以降低。
软药的应用。其代谢可以预测，在达到效果后，代谢为无毒产物，吸收进入血液循环后，被迅速灭活。β—受体阻滞剂、抗生素、抗交感神经药、甾体药物都具有类似的结果。
低压成型机具有眼选择物的应用。该类药物可进一步降低不良反应。如β—受体阻滞剂噻吗洛尔可使眼内压降低，但是它对眼的作用比对心脏至少要低100倍。
植物制剂
选择合适的赋形剂可以延长药物的前角膜保留时间，通过提高制剂黏性组织药物与鼻黏膜的接触，从而降低药物的不良反应。
莴笋削皮机处方因素，如pH值，溶剂的张力，防腐剂和其他赋形剂可以显著影响药物的全身吸收率。pH值可调节角膜三薄片结构的弱酸或弱碱性，影响角膜的渗透性；通过提高未解离分子的比例，使药物的亲脂性增强，从而提高眼部的吸收率；溶液的张力对鼻黏膜表面的分泌物有影响，鼻黏膜本身易受到像氯化苯甲烷铵和EDTA等辅助药物的影响。
表面活性剂、环糊精、螯合剂等促进剂的应用能够显著影响药物的眼部渗透性。
1511咖啡眼部给药的优化：
眼用制剂的优化主要体现在以下几个方面：提高生物利用度：通过延长药物的前角膜保留时间，提高渗透率从而提高药物的有效剂量，也可延长药物的作用时间，减少给药次数；降低和（或）消除对眼部与全身的不良反应；降低和（或）消除对视力的刺激；使用方便。
新型眼部给药系统：
为了延长药物的角膜前接触时间，提高眼部的渗透率，人们开发研制出了各种新型眼部给
药系统（NOSD），如：植入剂、软接触镜、在位凝胶系统等以及脂质体，纳米粒等胶体药物载体。
总结与展望：
根据目前的研究进展，除了传统的给药方式，我们已经建立起了一系列与药用辅料密切相关的新的给药方式及其相关技术，如生物黏附、特定的药物载体等。然而，每一种药物和其在眼部的应用所能达到的效果需要进行优化。只有一小部分采用新型给药系统的产品已经上市。
具有良好的选择性、无不良反应及良好的靶向性是今后眼科药物研究的目标。这些给药系统可通过化学药物或植物药来实现。与此研究相适应，需要有较深的眼科膜及酶机制的知识。
此外，特殊的眼科疾病，应用于慢性和急性眼病的，儿童及成年人用药，以及世界范围的流行病学调查，都是需要考虑的因素。眼科疾病的多样化和病人的个体差异使眼部给药系统在较大的范围内被病人所接受。同时，也需要对已有的给药方式，特别是使用良好的滴眼剂进行改进和优化。
三、指甲油给药系统
不依赖于载体的类型，应用药物的饱和溶液（水性或油性载体），即药物处于最大热力学活性，在经过一度段时间后可以产生最大的指甲药物通过量。在低浓度时，药物的通过量依药物的溶解度而变化。溶解挥发可显著增加药物浓度，使指甲油中的药物处于高水平甚至是最大的热力学活性，最终发生超饱和而超越最大通过量。高载药量保证了下一次用药前的药物低清空，这样，给药间隔可以延长到几天。指甲油具有典型的基质体系，采用聚甲基丙烯酸酯作为基质组成，并添加适当的增塑剂。通常情况下，药物的限速过程在于药物通过指甲的穿透过程而不是药物从指甲油中释放过程。另外，与软膏等半固体制剂相比，指甲油具有较高的指甲黏着性。
人体指甲被认为是扩散屏障
指甲是有扁平状的角化细胞形成，角化细胞含有低硫双螺旋角蛋白，由一分子酸性和一分子中性至碱性角蛋白组成。双螺旋互相连接在一起，形成微纤维（超螺旋），并嵌入在富含硫而高度交联的无定型角蛋白基质中，排列成粗纤维状，形成硬角质蛋白。另外，并入大约1%的脂肪，主要存储于角化细胞中，部分具有增塑作用。这些脂质类似于角质层组织
中的脂质，它们占了干重的15%。指甲大约含有10%-20%的水，主要存在于角蛋白基质中，使指甲具有柔韧性。钙是最重要的无机要素。指甲壳完全再生，如经外科指甲切除术后，手指甲和脚趾甲分别需要6个月和12个月完成再生。
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