据世界卫生组织资料统计，全球每年癌症发病约1000万，死亡约700万，已成为仅次于心血管病的人类第二杀手。而近几年中国每年新增肿瘤病人200万人，死亡130多万人，目前全国肿瘤患者总数约为450万人左右。化学合成的抗肿瘤药物在临床上虽有一席之地，但是随着人们越来越深刻地认识到它的毒副作用，从天然药物中寻抗癌有效成分，已成为越来越多的药物相关工作者关注的重点。 从天然资源中寻新型抗肿瘤活性物质是抗癌药物的研究热点，约50%的研究涉及这方面的工作，天然资源包括植物、动物、矿物、海洋生物和内源活性物质等。而植物来源的抗肿瘤药物却是目前临床上应用比较广泛的天然抗癌药物。如拓扑异构酶抑制剂喜树碱类药物是当前国内外极其重视的抗癌药物，其中羟基喜树碱的临床效果较好，对头颈部肿瘤、肝癌、胃癌、膀胱癌等都有疗效。紫杉醇为抗有丝分裂肿瘤药物，具有促进微管蛋白的凝聚和定微管作用。榄香烯是我国具有自主知识产权的抗癌中药，可以抑制肿瘤生长，诱导分化凋亡，它不仅具有直接抗癌作用，还有免疫调节作用。 所以当人们越来越发现，人类所需所用的一切都是大自然的馈赠。天然药物就是大自然赐予
人类抵抗各种疾病的一把利剑！当前，世界各国都纷纷回归到大自然的潮流中，寻具有巨大潜力和庞大市场价值的天然药物。而已经有良好临床应用价值的天然抗肿瘤药物主要有生物碱类、萜类、多酚类、有机酸类、多糖类等。本文就近些年来国内外重点研究开发利用的各类天然抗肿瘤药物进行简要的分类综合论述。
生物碱类抗肿瘤药物
生物碱(alkaloid)是指存在于生物体内的碱性含氮化合物，多数具有复杂的含氮杂环，在植物中常与有机酸结合成盐而存在，还有少数以糖苷、有机酸酯和酰胺的形式存在。自从1806年德国科学家F.W. Serturner从中分离出碱以后，迄今为止，从自然界中分离出的生物碱就多达10000种。多数生物碱都具有显著的生理活性。目前已经研究证实，具有抗肿瘤效果的就有喜树碱类(camptothecin，CPT)、苦参碱(matrine)、长春碱类(vinblashtine)、三尖杉酯类(harringtonine)、秋水仙碱(colchicin)、小檗碱类(berberine，BR)、玫瑰树碱类等，种类繁多，其抗肿瘤的活性和作用机制也不尽相同。然而喜树碱类是目前生物碱类抗肿瘤药物中效果最显著、开发应用前景最广阔以及研究课题组众多的一类。近些年，美国、日本、法国、德国、韩国等国家的研究者居于研究、开发的领先地位，已先后合成了数百种喜树碱的衍生物，并进行了活性筛选，取得了丰硕的成果。
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喜树碱(CPT)为一种吡咯喹啉细胞毒性生物碱，主要来源于我国特有的植物珙桐科植物喜树(Camptotheca acuminate Decne)，1966年由Wall等人首次从我国引种的喜树杆中分离得到。1967-1970年，研究者发现该生物碱在体外对Hela细胞、L1210细胞及啮齿类动物显示出较强的抗肿瘤活性，引起人们的极大关注。研究表明其对胃癌、直肠癌和白血病等多种恶性肿瘤均有一定的疗效。但是由于该生物碱易产生恶心、呕吐、腹泻、脱发等副作用，并且其水溶性差，制成水溶性的钠盐后抗肿瘤活性降低等原因，使得喜树碱的临床研究于20世纪70年代中后期几乎停滞不前。直至1985年，Hsiang等人发现喜树碱及衍生物是以拓朴异构酶(topoⅠ)为作用靶点抑制DNA的合成而发挥抗癌作用的机理后，才又一次引起人们的关注。许多衍生物应运而生，成为抗癌领域研究的新热点，下图(图1)是已批准用于临床的喜树碱类抗肿瘤药物结构。
图1 已批准用于临床的喜树碱类抗肿瘤药物结构
喜树碱的结构和性质
喜树碱分子由A、B、C、D、E五个环骈合而成，A、B环为喹啉环，C环为吡咯环，D环为吡啶酮，E环为一个具有S型手性碳的α-羟基内酯。分子结构呈高度不饱和态，五环之间有
连续的共轭体系，使得喜树碱具有强烈的天然荧光。喜树碱对光、热敏感，光照射喜树碱溶液，其吸光度降低，光越强，吸光度下降越多，避光则十分稳定，加热可使喜树碱分解。
喜树碱是一种特殊的、中性的生物碱，不溶于酸，难溶于一般的有机溶剂，与酸不容易成盐。也不溶于水，可溶于吡啶、氯仿、甲醇、二甲亚砜等少数溶剂，在浓硫酸中溶解呈黄绿。
通过对CPT环7、9、10、11位的结构改造(CPT的结构及各原子编号见下图2)，可得到拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan，CPT-11)、勒托替康(lurtotecan)、羟基喜树碱(hydroxycamptothecin，HCPT)等抗肿瘤活性更好的、毒副作用更低的喜树碱类抗肿瘤药物。
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图2 CPT的结构及各原子编号
喜树碱类抗癌药物的作用机制
喜树碱及其衍生物通过特异性抑制拓扑酶Ⅰ的活性而发挥其卓越的抗癌作用，拓扑异构酶是
广泛存在于生物体内的一类必须酶，通过调节超螺旋、连锁、去连锁以及核酸解螺旋作用，影响DNA拓扑结构，主要分为拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)和拓扑异构酶Ⅱ (TopoⅡ)两类。拓扑异构酶I抑制剂的疗效高、抗肿瘤谱广，已成为设计新型抗肿瘤药物的重要靶点酶。多种肿瘤细胞如结肠癌、宫颈癌、卵巢癌等拓扑抑制酶Ⅰ的含量大大高于正常组织，且在S期肿瘤细胞中活性大。
CPT可使正常解离的TopoⅠ和DNA链的共价化合物保持稳定。随着可裂解复合物的形成，抑制了最初由TopoⅠ介导的DNA裂解和重新链接反应。S期DNA复制时形成的复制叉(replication fork)与已断裂的DNA链冲突造成不可逆的复制叉阻滞、双链DNA断裂和可逆的可解裂复合物转变为不可逆的复合物，从而导致细胞死亡。然而CPT并不能在TopoⅠ所有切割位点捕获可裂解复合物。研究显示CPT要产生药效，必须药物、TopoⅠ、DNA三者同时具备。伊立替康(CPT-11)是喜树碱类衍生物中上市的新型抗肿瘤药物之一，在体内经羧酸酯酶裂解转化为7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)而发挥作用。SN-38主要作用于癌细胞的分裂S期，抑制拓扑酶Ⅰ，使其可断裂复合物稳定化，导致DNA单链断裂，不能再度链接，阻碍DNA的复制和RNA的合成，最终抑制癌细胞的分裂(如下图3)，主要用于卵巢癌和已经转移的直肠癌、结肠癌。
关闭起重装置图3 喜树碱的抗癌作用机制
喜树碱类抗癌药物的应用
1986年~1991年，伊立替康、拓扑替康、9-AC与9-NC被相继合成并进行相应的实验研究。1994年7月，日本两家公司合作开发了水溶性较好的喜树碱衍生物——伊立替康(campto)率先在日本上市；德国安万特开发的伊立替康(开普拓)，1995年5月获得美国FDA批准上市；法玛西亚公司的伊利诺替康(camptosar)于1996年6月获得美国FDA批准上市，现为辉瑞旗下的产品。这些喜树碱类药物主要用于晚期结肠癌、直肠癌，且效果显著。另外对于小细胞肺癌、白血病也有明显的抑制作用。
喜树碱的另一个药物是葛兰素史克公司的拓扑替康(Hycamtin)，1996年5月获得FDA批准上市。在实验动物模型上，它显示出高抗癌活性和宽抗癌谱，临床上对重复发病或耐药的神经细胞癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌和食道癌都有较好的疗效。
另外9-AC、9-NC、DX-8951f、GG211、CKD-602、ST1481、BNP-1350、BN80915等喜树碱衍生物新药，有的还在进一步研究，有的已经批准临床试验。
萜类抗肿瘤药物
萜类化合物是广泛分布于植物、昆虫、微生物和海洋生物体内的一大类有机化合物。其中某些天然萜类化合物以其具有较强的抗癌、抗炎活性，越来越受到研究人员的重视，这些抗肿瘤天然萜类化合物中分布较多的为倍半萜类和二萜类，单萜类、二倍萜类和三倍萜类数量较少。
尽管单萜烯及其含氧衍生物种类繁多，但是目前从自然界中发现的具有抗肿瘤活性的天然单萜类化合物只有为数不多的几种。其中之一是从卷叶金丝桃的果皮中分出的对人结肠癌Co-115细胞有抑制作用的单萜类化合物：卷叶金丝桃甲素(hyperevolutin A)。通过大量系统的SAR研究，科学家们发现α-亚甲基-γ-丁内酯或者α-亚甲基环戊酮是使某些倍半萜化合物具有抗活性的有效基团。这些倍半萜类化合物主要存在于菊科、伞形科、大戟科、卫矛科、豆科葫芦科和毛莨科植物中。但到目前为止，应用到临床的该类型化合物还比较少，应用于肿瘤的更少。主要有紫杉醇、紫苏醇、榄香烯、柠檬烯、青蒿素等。其中以紫杉醇的应用最为广泛。
紫杉醇(paclitaxel，taxol，TAX)最先是从生长在美国和加拿大的太平洋紫衫(Taxus brevifoli
c Nutt.，短叶红豆杉)的树皮中提取和纯化得到的一种对许多类型的肿瘤细胞具有细胞毒性作用的提取物。其化学结构是紫衫烷类中一种四环二萜类化合物。它是通过干预癌细胞微管蛋白、停止有丝分裂过程、中断了细胞的生长，促使癌细胞萎缩而发生凋亡。20世纪90年代后期被誉为肿瘤的重大突破，是近十年科学家们称为最有效的广谱抗癌药物之一。临床上主要用于卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌，目前在进展期及晚期胃癌方面被列为第三代化疗新方案，另外对转移性食管癌、肝癌、鼻咽癌、晚期胃癌、前列腺癌、头颈部鳞癌及对顺铂、阿霉素耐药的癌细胞也有效。所以近些年美国已经将紫杉醇列为一线的广谱抗肿瘤药物。
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