白细胞三烯拮抗药的旋光异构体的结晶方法

专利名称

：白细胞三烯拮抗药的旋光异构体的结晶方法

技术领域

：
本发明是关于一些白细胞三烯拮抗药的胺盐，以及某些胺作为本文所述的白细胞三烯拮抗药的旋光异构体选择结晶的方式形成这些胺盐的应用。
已经表明“过敏反应迟缓反应物质”(SRS-A)是一种主要靠抗原激发嗜碱白细胞和嗜碱性细胞，从而释放出使支气管缩小的高效物质。也已建议把SRS-A作为人体哮喘的主要的传递介体。SRS-A除了它对肺组织有明显的作用之外，它还在皮肤上产生渗透变化并有可能涉及到急性感染的过敏反应。进一步而言，就是SRS-A已显出了阻抑室腔感染的作用以及增强心血管组胺的功能。
在力图减轻所生条件激发病的过程中，以及这些化合物所引起的结果中，已经研制出了SRS物质的拮抗药。虽然它的活性主要的或完全只在于一种旋光异构体，但通常制备出的已研制成的化合物都是作为一种外消旋混合物。如果在准备这些疾病的有用的配方中，没有必需的步骤，那么使这些混合物溶解会是有用的。现在已经发现对于以下列出的一些化合物可以用(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺会更容易、便宜地完成。为了得到用于有关SRS疾病的最具活性的异构体，这种胺是唯一适合于溶解以下示出的该化合物特定对映体的。
下面给出的溶解的某些化合物的对映体一致。
本发明的化合物是式(Ⅰ)的那些(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺的盐。
其中A为1;
X为1或2;
R1为C8-C13烷基、C7-C12烷氧基、C7-C12烷硫基、C10-C121-炔基、10-十一炔基氧、11-十二炔基、苯基-(C4-C10)烷基、苯基-(C3-C9)烷氧基、任意被溴、氯、三氟甲基，C1-C4烷氧基、甲硫基、三氟甲硫基、单取代的苯的苯基硫代(C8-C9)烷基、呋喃基-C4-C10烷基、三氟甲基-C7-C12烷基或环己基-C4-C10烷基;
q为0、1或2，但须当q为1或2时，R1不能是烷硫基或苯硫烷基;
Y为COR3、C(R4)H(CH2)mCOR3或(CH2)0-1-C-四唑基;
R3为Oˉ、氨基或C1-C6烷氧基;
R4为H、甲基、C1-C4烷氧基、氟或羟基;
m为0、1或2;
R为(CH2)nCOR6;
n为0-6;
R6为Oˉ、氨基、或C1-C6烷氧基，附加条件是至少Y或R之一必须单独为有Oˉ的R3或R6的基团。
本发明也涉及从式Ⅱ化合物的外消旋混合物中分离出或是R，或是S形式的单一异构体的方法。
其中在以R3和R6为R3′和R6′的条件之上定义R、R1、q和Y，其中R3′和R6′各自为-OH、氨基、或C1-C6烷氧基，进一步的条件是至少R3′或R6′之一必须是-OH或其盐，该方法包括用相当于式中羧酸基团数的大约0.5至2.5当量的(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺，或(S′)-4-硝基-α-甲苯甲胺去处理式Ⅱ的外消旋混合物，回收结晶盐，并把盐转化成酸或医药可接受的盐。最好式Ⅱ中的每个酸基团使用0.5-1.5当量的硝基化合物。本方法实际从外消旋混合物中得到了纯的单一对映体。
较好的盐类是式(ⅠA)的那些化合物
其中A为1;
X为1或2;
R1和R如上所述。
这些盐另一组比较好的是式(ⅠB)的3-芳基-丙酸盐。
(ⅠB)其中R1是以上定义的，特别是R1为苯烷基。这些盐中最好的是(S)-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(1-癸基)苯丙酸的双-(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺盐;以及(S)-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸的双-(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺盐。
另一组比较好的盐是式(ⅠC)的芳基乙酸盐
(ⅠC)其中，R1如上所述，特别是R1为苯烷基。
用下面的化合物作为例子来说明式(ⅠC)的盐
(R)-α-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(1-癸基)的双-(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺盐和(R)-α-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)的双-(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺盐。
另一组较好的盐是式(ⅠD)的3-芳基-2-羧丙酸盐
其中，R1如上所定义的，特别是R1为苯烷基。
列举下面的化合物来说明式(ⅠD)的化合物。
〔R-(R＊，S＊)〕-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-α-羟基-2-(8-苯辛基)-苯丙酸的双-(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺盐;以及〔R-(R＊，S＊)〕-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-α-羧基-2-(1-癸基)-苯丙酸的双-(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺盐。
在式Ⅱ的外消旋混合物的溶解过程中，下面几组常用的和专门的化合物较好。
一组较好的外消旋化合物是式(ⅡB)的那些化合物
(ⅡB)特别是R1为苯基-(C4-C10)烷基的那些。可以用(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺处理最典型的式(ⅡB)的外消旋化合物，进一步处理后就可以得到(S)-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(1-癸基)苯丙酸和(S)-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸的异构体。
另一组较好的外消旋化合物是式ⅡC的那些
(ⅡC)特别是R1为苯基-(C4-C10)烷基的那些化合物。可以用(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺处理式(ⅡC)最典型的外消旋混合物，经过进一步的处理后，就可以得到(R)-α-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(1-癸基)和(R)-α-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)的异构体。
也还有另一组较好的外消旋化合物是式(ⅡD)代表的2S＊，3R＊-异构体。
(ⅡD)特别是R1为苯基-(C4-C10)烷基的那些。可以用(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺处理式(ⅡD)最典型的外消旋化合物，经过进一步的处理后，就可以得到〔R-(R＊，S＊)〕-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-α-羟基-2-(8-苯辛基)苯丙酸异构物。
本发明的外消旋化合物可以按照1989年4月11日授予的美国专利US 4，820，719中介绍的方法制备。其全部公开内容在这里引作参考。
胺，如(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺可以是作为一种盐酸盐从商品来源购得，例如，希龙(Chiron)一家挪威公司，或者可以按照Baker，J.W和Ingold，C.K.，在《化学会全志》1927年P261-264的方法制出盐酸盐，并依照1959年Nerdel，F.和Liebeg，H.《年报》(Ann)第621期第42-50页的方法使R和S异构体分步结晶。制备这种胺的盐酸盐的最新方法是由Perry，C.W.等发表在1977年《合成》P492-494上给出的。用一种强碱处理盐酸盐并用有机溶剂，如二氯甲烷或甲苯中进行萃取就能制备胺。按这个方法制得的胺使用前就可以进行贮存。用另一种方法，可以用在含水的酒精溶剂中的强碱处理盐酸盐，现场放出胺，然后立即使用。
这种胺是从式Ⅱ表示的化合物的外消旋混合物中分离出特殊异构体的一种特别有效的解析试剂。胺与羧酸盐的官能团之间形成盐。这样的盐能进行部分结晶，得到一种含有胺和只有一个酸异构体的盐。醇是结晶作用的最好的溶剂。该方法给所需的异构体提供了良好的选择性。
利用稀酸能使这些盐转化成相应的酸。或通过用碱处理单个盐的溶液就可以将它们转化成另一种盐，例如一种碱金属盐。如用稀的无机酸，比如在大约室温下、0.5NHCl处理这种盐的溶液，可以使盐转化成游离酸。然后用适当的有机溶剂萃取混合物，或经其它便利的分离方法，除去溶剂之后，就得到作为游离酸的纯异构体。
下面的例子说明形成和制备本发明化合物的方法。作为实例，不能把它们看成权利要求里规定附在该处的本发明的限定。
实施例1(S)-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸、带有(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺(1∶2)化合物的制备将6.05g(测定为60.7%、8.3mmol)外消旋的β-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)-苯丙酸溶于80ml的2-丙醇中，再用含1.48g(8.9mmol)的(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺的2-丙醇溶液进行处理。混合物加热迴流，然后让其冷却至0℃。通过过滤分离最后生成的固体，干燥之后，得到2.33g的粗产品。Chiral HPLC分析指出有97.7%郤得的S-旋光异构体。从2-丙醇中重结晶之后，S-旋光异构的含量增加至大于99.5%。这种盐每摩尔二酸有2摩尔胺MP(熔点)239-240℃;〔α〕D25＝-8.9°(C＝1.0甲醇);Chiral HPLC(高压液相谱(Bakerbond Chiralcel OD 4.6mm×250mm，3.5/96.5/0.1异丙醇/n-己烷/三氟乙酸，2.0ml/min;室温，UV在215nm处检测)保留时间＝15.9min(次峰R-旋光异构体);保留时间＝19.4min(主峰S-旋光异构体);分析计算C42H54N4O8S计算值C，65.09;H，7.02;N，7.23;S，4.14;实验值C65.11，H，7.00;N7.39;S4.09;H′NMR(CDCl3/CD3OD 270MHz)δ8.21-8.24(m，4H);7.57-7.60(m，4H);7.14-7.39(m，9H)4.47-4.53(t，1H);4.30-4.38(q，2HJ＝6.6HZ);2.32-2.91(m，10H)1.32-1.6(br，18H)。
实施例2〔R-(R＊，S＊)〕-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-α-羟基-2-(8-苯辛基)苯丙酸、带有(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺(1∶2)化合物的制备通过加热4)ml 2-丙醇中的酸制备2.32g、6.6mmol外消旋的(R＊，S＊)-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-α-羟基-2-(8-苯辛基)苯丙酸的溶液。用50ml含2.32g、(13.9mmol)(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺的无水乙醇处理所得的溶液。溶液加热迴流，然后冷却至室温。过滤分离最后生成的固体，干燥之后就得到了1.95g的粗产品。Chiral HPLC分析表明有95.2%郤得的2S，3R-旋光异构体。从无水乙醇中重结晶之后，2S，3R-旋荣异构体的含量提高到大于99.5%。盐每摩尔的二酸含2摩尔胺MP141.5-142.5℃，〔α〕D25＝-20.0°(C＝1.0甲醇)Chiral HPLC Bakerbond Chiralcel OD 4.6mm×250mm，10.0/90.0/0.1异丙醇/n-己烷/三氟乙酸、2.0ml/min，室温，UV在215nm处测定保留时间＝6.1分(次峰2R，3S-旋光异构体)，保留时间＝9.5分(主峰2S，3R-旋光异构体)，分析计算C42H54N4O9S计算值C63.78，H6.88，N7.08，S4.05，实验值C63.80、H6.93、N7.12、S3.94。′H NMR(DMSO-d6270MHz)δ8.22-8.16(m，4H)7.70-7.65(m，4H)，7.28-7.01(m，9H)4.53(d，1H，J＝3.4Hz)4.33-4.26(q，2H，J＝6.7Hz)4.05(d，1H，3.4Hz)2.90-2.84(m，1H)2.66-2.34(m，7H)，1.53(m，4H)，1.37(d，6H，J＝6.8Hz)1.29(S，8H)。
实施例3绝对构形的测定和确认(S)-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)-苯丙酸和〔R-(R＊，S＊)〕-β-〔(2-羧乙基)硫代〕-α-羟基-2-(8-苯辛基)苯丙酸都可与二摩尔当量的(R)-4-碘-α-甲苯甲胺反应生成高结晶的盐。用单晶X射线分析可靠地测定每个盐中二酸部分的绝对构形。为了使这个知识和例1及例2中所得的盐发生连系，每个盐都用酸溶液处理，并用乙酸乙酯进行萃取通过在HPLC谱柱上分析萃取物(硅胶上涂有手征固相三-3.5-二甲苯氨基甲酸纤维素)，并与外消旋异构体可靠试样比较停留时间。测定例1中具有S构形盐的二酸部分和例2中具有2S，3R构形的盐的二酸部分。

权利要求

1.一种从式Ⅱ化合物的外消旋混合物中分离单一异构体的方法
其中R1为C8-C13烷基、C7-C12烷氧基、C7-C12硫代烷基、C10-C12的1-炔基、10-十一炔基、11-十二炔基、苯基-C4-C10烷基、苯-C3-C9烷氧基、带有任意由溴、氯、三氟甲基C1-C4烷氧基、甲硫基、或三氟甲硫基、单取代苯基的苯硫-C3-C9烷基、呋喃C4-C10烷基、三氟甲基-C7-C12烷基或环己基C4-C10烷基；q为0、1或2但须在q为1或2时，R1不是烷硫基或苯硫代烷基；Y为COR3′C(R4)H(CH2)mCOR3′、或(CH2)0-1-C-四唑基；R3为OH氨基、或C1-C6烷氧基；R4为氢、甲基、C1-C4烷氧基、氟或羟基；m为0、1或2；R为(CH2)nCOR6；n为0-6；R6′为OH、氨基或C1-C6-烷氧基；条件是至少R3′或R6′之一是-OH或其盐；本方法包括i/用相当于式Ⅱ中羧酸基团量的大约0.5-2.5当量的(R)-4-硝基-α-甲苯甲胺处理式Ⅱ的外消旋混合物。ii/回收结晶盐，并iii/使盐转化成酸或药物可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其中所分离的异构体是式式
的化合物。
3.权利要求2的方法，其中R1是苯基-C4-C10烷基或C8-C13烷基。
4.权利要求3的方法，其中提供了异构体(S)-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(1-癸基)苯丙酸或(S)-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸。
5.权利要求1的方法，其中所分离的异构体是式
的那些化合物
6.权利要求5的方法，其中R1是苯基-C4-C10烷基或C8-C18烷基。
7.权利要求6的方法，它提供了(R)-α-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(1-癸基)异构体或(R)-a-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)异构体。
8.权利要求1的方法，其中所分离的异构体是式
所代表的。
9.权利要求8的方法，其中R1是苯基-C4-C10烷基。
10.权利要求9的方法，它提供了〔R-(R＊，S＊)〕-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-a-羟基-2-(8-苯辛基)苯丙酸异构体。