摘要：本⽂综述了中药喷剂的特点及分类，喷剂及相关领域的研究进展，并介绍了喷剂的质量控制⽅法，着重探讨了雾滴颗粒⼤⼩的检查⼿段。
1. 医药喷剂的⾏业现状
医药喷剂近年来发展较快，其作⽤机理及低毒副作⽤受到越来越多⼈的青睐，包装容器、⽣产设备、⼯艺与技术等也不断改进，应⽤范围、产品种类不断增加。作为肽类及蛋⽩类药物⾮注射给药系统的⼀种，医药喷雾剂越来越受到研究者的重视，⽬前⼴泛应⽤于医药领域。【1,2】
⽓雾剂、喷雾剂与粉雾剂是密切联系⼜有巨⼤差异的三种剂型。⽓雾剂靠抛射剂驱动；粉雾剂依赖⼈呼吸作动⼒，以吸⼊为主；喷雾剂则是⼀种独特的剂型，有雾化给药的优势及特点，还避免了使⽤抛射剂，特别使⽤于⽪肤、黏膜、肢体表⾯、腔道等部位给药。随着近⼏年来⽓雾剂抛射剂氟利昂禁⽤，很多⽓雾剂产品也在学习喷雾剂的⼯艺思路，喷雾剂得到了较快的发展。
中药喷剂是中国特有的剂型，即可发挥中医药组⽅的优势，⼜可展⽰细微液滴递药的特点，临床应⽤⽅便，疗效确切，得到普遍认可。据统计，截⾄2007-02底，国家⾷品药品监督管理局颁发了43张中药喷
雾剂注册证，其中烧伤喷雾剂3张，⼝腔炎喷雾剂4张，是同品种中申报最多的，其余品种均各对应⼀张批⽂。从品种的⾓度，我国中药喷雾剂种类很多，品种覆盖范围较⼴，与化学药品喷雾剂产品不相上下【3】，从实际⾓度来说，中药喷剂有以下⼏个特点。
1. 适应症分布较⼴。所有中药喷雾剂品种中以⼝腔和咽喉炎的最多，有11个：活⾎⽌痛、跌打损伤的7个，⼼绞痛的3个，烧烫伤的4个，⿐炎的4个，妇科⽤药3个，感冒药4个，痔疮1个，⽪肤病1个。体现了中药的特⾊和专长。⽤法以外⽤和腔道为主。
2. 配⽅粗糙，质量标准不⾼。由于喷剂多以溶液、混悬液、乳液等形式递送，配⽅相对简单，质量控制指标较化学药品喷剂要宽泛粗糙。
3. 品种规模⼩，⽆巨⽆霸产品。38个品种分布在35家药⼚⽣产，产值和利润微薄，在企业中与其他品种相⽐⼀般⽆⾜轻重。
2. 中药喷剂的发展前景
中药传统的汤剂、散剂已经越来越难以适应现代社会快节奏的⽣活⽅式和临床应⽤的需要，各种新开发的剂型在某种程度上已经替代中药饮⽚的使⽤。在我国，中药喷剂起步虽晚，但发展较快。今年来，随着中药⾏业的发展，喷雾容器⽇趋完善，中药喷剂的制备⼯艺⽇趋成熟，在局部、全⾝、呼吸道疾病等⽅⾯应⽤更加⼴泛，充分显⽰其独到的优势，以成为了中药药剂领域的⼀个重要分⽀。
2.1新的抛射系统
传统的抛射剂为氟利昂，因其对臭氧层的破坏⽽被禁⽌使⽤。国内外各⼤制药公司对新型抛射剂进⾏了⼤量的研究【4.5】，主要集中在不含氯的氟带烷烃及低分⼦量可液化的烷烃。前者可⽤于吸⼊⽤⽓雾剂的抛射剂；后者仅限⽤于外⽤或环境消毒、杀菌⽤⽓雾剂，其中局部应⽤的有烧伤、⼩创伤、感染、哮喘、杀菌消毒、各种⽪肤疾患等的⽓雾剂。国家⾷品药品监督管理局批准可⽤于药⽤⽓雾剂的跑设计和有七氟丙烷、四氟⼄烷及⼆甲醚等。
2.2新的产品
⽓雾剂产品已从原来哮喘药物增加到抗⽣素药物、⼼⾎管药物、抗病毒药物、镇痛药物、镇静药、外⽤消炎镇痛药、植物激素类药物⽓雾剂等【6-9】。⽓雾剂⽤于肽类及蛋⽩类药物的吸⼊或⿐腔给药，从⽽代替注射给药途径的研究也越来越多。⽬前，国际上正在研究将药物与抛射剂在耐压容器中混合后，将混悬液直接经阀门充⼊⽓雾剂容器中的⼯艺，⽽中成药⽓雾剂研究也是⼀个热点。
2.3肺部给药药代动⼒学及⽣物利⽤度
经肺吸⼊的药⽤⽓雾剂需对药物经肺吸⼊的量进⾏量化，⽓雾剂粒⼦在肺部的分布及达到肺深部的量（肺部⽣物利⽤
经肺吸⼊的药⽤⽓雾剂需对药物经肺吸⼊的量进⾏量化，⽓雾剂粒⼦在肺部的分布及达到肺深部的量（肺部⽣物利⽤度）对其疗效有重要影响，因⽽在⽣物利⽤度⽅⾯及肺部给药代动⼒学⽅⾯的研究越来越多。肺部给药吸收促进剂的研究包括促进剂的选择、作⽤原理、毒性、刺激性等，利⽤脂质体、蛋⽩、微球及⾼分⼦材料来延长药物在肺部停留时间及释放时间。
2.4新的耐压包装系统、粉末吸⼊剂及⽓雾剂附加装置
⽬前研究重点在新的阀门系统、剂量调节阀、⼿动阀装置、两元罐装置、⾃动吸⼊触动装置、新粉末吸⼊装置等⽅⾯。
2.5⽓雾剂容器
可⽤于⽓雾剂容器的材料有马⼝铁、镀锌铁、铝、树脂、橡胶、玻璃以及复合材料等，⽓雾剂容器的结构（如整体、⼆⽚式、三⽚式、双层容器、⼆重容器）、规格、外形和功能等⽅⾯的研究也有进展。树脂、橡胶等材料制作的⽓雾剂容器也正逐步为⼈们所认知、接受，也将会有新的发展。
3. 中药喷剂的机遇与挑战
3.1困难和挑战
高温瞬时灭菌
3.1.1质量标准中药喷雾由于质量标准和成分的复杂性，困难重重【10】。质量标准是产品质量的标尺，没有⾼严的质量标准，就很难谈及中药喷剂的⼤发展。
3.1.2 吸收和作⽤机理譬如⽐⽤喷雾剂对于⿐腔纤⽑运动的影响和⿐粘膜毒性、外⽤喷雾剂的经⽪过程等[11]。
3.1.3配⽅和⼯艺配⽅涉及到药效的合理⽽科学认定；⼯艺则设计活性成分的富集、保护和递送，还送容器、阀门、递送泵、材料等多重因素影响。
3.2机遇和前景
3.2.1机遇中药喷雾⾯临着机遇：①雾化给药的形式独特⽽不可替代，⼯艺先对简单[12]；②⽓雾剂由于抛射剂替代问题遭遇困境；③粉雾剂在微粉化、稳定性、递送可靠性⽅⾯都有难以克服的障碍；④与化学药品⽐：安全且配⽅来源⼴泛。
3.2.2前景良好的机遇使重要喷雾成为近年研发的热点。其具有⼴阔的前景：①中药喷剂近⼏年会有巨⼤发展，喷雾剂将成为雾化给药体系的主导。②适宜于喷剂的活性组分和天然提取物成批涌现。植物化学的飞速发展，发掘了众多活性组分或提取物，可考虑采⽤喷雾剂发挥独特递送效果。如⿁⾅素喷雾剂[13]。③名优特中药改为喷雾剂是捷径。有⼈利⽤蜂胶成膜性快，杀菌性强及促进黏膜新⽣的作门窗幕墙胶条
⽤，佐以其它成分，职称喷雾剂⽅式，⼝腔溃疡[14]。复⽅⼟⽜膝⼝腔喷雾剂[15]，清开灵喷雾剂[16]都是正在研发的例⼦。④中药喷剂将⾸先在⼝腔咽喉炎、⿐炎、烧烫伤、感冒等领域获得突破。写字机器人
4.中药喷剂的质量控制
《中国药典》规定溶液型喷雾剂药液应澄清，乳剂型喷雾剂液滴在介质中应分散均匀，混悬型喷雾剂药物细粉与附加剂充分混匀。⾮定量阀门喷雾剂应作喷射速率、喷出总量检查，定量阀门喷雾应作每瓶总掀次、每掀喷量或每掀主药含量检查，吸⼊⽤混悬喷雾剂应作粒度检查。详见附件⼀。这⾥着重介绍⼀下喷剂粒度检查的⽅法及意义。
吸⼊⽤⽓雾剂的⽣成及其在⼈肺部的沉积取决于许多因素，如⽓雾剂颗粒的理化性质、释药装置的设计原理和特性、患者的呼吸模式以及⼈肺部的形态等。⽓雾剂特性包括颗粒的⼤⼩分布、⽓雾速度和呼湿性等，中国药典2010年版⼆部附录中规定供吸⼊⽤的药物⽓雾剂的粒径应⼩于10µm。⽬前吸⼊剂粒度分布的测定⽅法有显微镜测定法、惯性撞击器法、激光散射测定法、飞⾏时间空⽓动⼒学粒径分布测定法。
显微镜测定法是最古⽼、最直接的颗粒⼤⼩测定⽅法，也是唯⼀可以观察和测量单个颗粒的⽅法，是测量粒度的最基本⽅法。其中光学显微镜的测试范围在0.3-200µm，透射电⼦显微镜的测试范围在1n
m-5µm，扫描电⼦显微镜的测试范围是⼤于10nm。显微镜法测量的样品量极少，取样和制样时，要保证样品有充分的代表性和良好的分散性。但由于其取样太少，很难代表所测颗粒的平均⽔平。
惯性撞击器法是利⽤惯性撞击的原理，按粒径⼤⼩分离药物颗粒的⽅法，与其他⽅法相⽐，能对不同粒径范围内的活物成分予以定量，所测定的雾滴⼤⼩分布系指从吸⼊器中释放的其空⽓动⼒学雾滴直径⼩于⼀定⼤⼩的药物占每剂药
药物成分予以定量，所测定的雾滴⼤⼩分布系指从吸⼊器中释放的其空⽓动⼒学雾滴直径⼩于⼀定⼤⼩的药物占每剂药物含量的⽐率。
仪器装置如下图⼀所⽰。
图⼀雾滴（粒）分布测定装置图
A：橡胶接⼝，连接吸⼊装置。B：模拟喉部，由改进的50ml圆底烧瓶制成，⼊⼝为29/32磨⼝管，出⼝为24/32磨⼝塞。C：模拟颈部。D：⼀级分布瓶，由24/29磨⼝100ml圆底烧瓶制成，出⼝为14/23磨⼝管。E：连接管，由14⼝磨⼝塞与D连接。F：出⼝，接流量计，上有塑料螺纹帽（内含垫⽚）使E与F密封。G：喷头，由聚丙烯滤器制成，滤器底部有4个直径为1.85mm±0.125mm的喷孔，喷孔中⼼有⼀直径为2mm、凸出2mm的凸出物。H：⼆级分布瓶，24⼝250ml锥形瓶。
撞击器法是⽬前吸⼊制剂体外雾滴分布测定最经典的⽅法，也是各国药典评价吸⼊制剂雾滴分布推荐使⽤的⽅法。但⼯作量⼤、耗费时间，其中空⽓流速是影响测定的主要因素。
飞⾏时间空⽓动⼒学粒径分布测试⽅法是通过精密的飞⾏时间技术来实时测量粒⼦的空⽓动⼒学粒径。其粒径测量范围达到0.5-20µm。由于基于飞⾏时间的空⽓动⼒学粒径计数仅仅与粒⼦形状相关，从⽽避免了折射系数的⼲扰。
激光散射测定法主要是利⽤激光粒度仪进⾏测试。激光粒度仪是根据激光散射原理。当⼊射光照射在颗粒上会散射出⼀定频率的散射光，这种散射光与颗粒的粒径有关，对散射光进⾏有关计算即可得出颗粒的粒度信息。
激光散射法是⽬前应⽤最⼴泛的粒度测试⽅法，其优点包括：1.测量范围⼴，可以测量微⽶⾄纳⽶级的颗粒，这也正是当今粒度测试涉及的主要区间；2.由于光的透射性，可以实现⾮接触测试，对被测样品的⼲扰很⼩，从⽽减⼩了测试的系统误差；3.激光散射法中，光电转换元件的响应时间很短，可以实现快速测试；4.激光散射法与计算机配合使⽤，易于实现测试过程的⾃动化；5.重复性好，平均粒径的典型精度可达1%以内；6.操作简便。
激光粒度仪集成了激光技术、现代光电技术、电⼦技术、精密机械与计算机技术等，是⽬前颗粒测试领域的主要仪器。其中在喷雾粒度分布的测试中，国内代表产品为济南微纳公司⽣产的Winner311xp。
该款仪器是专门针对雾滴粒度测定⽽专门设计开发的台式喷雾激光粒度仪，采⽤了激光散射原理，进⾏不接触测量，具有重复性好，数据准确，操作简便的优点。Winner311xp的测试范围在0.1-100µm，且准确性、重复性误差都⼩于3%。Winner311xp采⽤的是半导体激光器，波长为650nm，且仪器采⽤了管式开放结构，保障喷雾场的通畅，不易污染，易于清洗。其⼯作原理如下图⼆：
图⼆：微纳激光粒度分析仪⼯作原理框图
A：红点状激光器，波长650nm。B：扩束镜。C：付⽒镜。D：透镜。E：⼤透镜。F：⼩探头。G：⼤探头。Winner311xp全量程采⽤Mie⽒散射原理及⽆约束⾃由反演技术，对任意分布的颗粒均可给出真实的结果，有效的提
氯离子含量测定方法⾼了仪器的实⽤性。采⽤了傅⾥叶变换专利技术、单光束双镜头技术和设计多⾓度辅助探测器，能够有效采集测试量程所对应的各个⾓度的散射光，实现全量程内的测试准确度和可靠性。⽤户还可以在测试过程中⾃定义分析参数，根据粒径求百分⽐，根据百分⽐求粒径或根据粒径区间求百分⽐，以满⾜对粒度测试的不同的表征⽅式。[17]
使⽤激光粒度仪测试雾滴的粒度分布操作简单，且结果准确，⽬前也逐步为⼤多数企业所接受，越来越多的企业开始使⽤激光粒度仪来进⾏颗粒的粒度控制。
5.总结
中药喷剂以其剂量⼩、疗效快、使⽤⽅便的特点，及定位靶向的作⽤，和能够适⽤于上呼吸道疾病、各种腔道疾病、外伤内伤以及全⾝性疾病，成为了中药急症的⼀条新途径。我国药学⼯作者近年来在这⽅⾯也做了很多的研究⼯作，已有⼀批产品投放市场，并取得了较好的经济效益与社会效益。
当然，中药喷剂的优势要在临床上充分发挥出来，仍有⼤量⼯作要做，例如中药喷剂的研究应在中药配⽅和⼯艺优选上加⼤功夫。中药配⽅不仅考虑功能主治，还应考虑药味、药效、药量、所含成分的活性，选择少⽽精的药物，制备⽅法上不仅考虑去粗存精的传统⼯艺，还应考虑提取有效部位的或有效成分的特殊⼯艺，选择先进合理的⼯艺流程，才有可能制备出剂量⼩、药效强、⾊泽浅的中药喷剂，以保证其临床疗效。我们相信，只要采取科学的⽅法，积极运⽤先进的⾼新技术，中药喷剂的新品种会不断涌现，以满⾜临床⽤药的需要，逐步解决中药急症的难题。
在喷剂雾滴粒度测试⽅⾯，激光粒度仪的应⽤也会随着中药喷剂⾏业的发展⽽使⽤的越加频繁，以其在粒度控制⽅⾯的
在喷剂雾滴粒度测试⽅⾯，激光粒度仪的应⽤也会随着中药喷剂⾏业的发展⽽使⽤的越加频繁，以其在粒度控制⽅⾯的优势使得喷剂得到更好的粒度控制，达到更好的疗效。
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[17]济南微纳.Winner311xp使⽤说明书.
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