郑云红;木其日
【摘 要】特应性皮炎是环境和遗传因素之间复杂的相互作用的结果,影响表皮结构和功能,以及免疫系统.其发病机制尚不完全清楚,主要与皮肤屏障功能障碍及免疫功能异常相关.皮肤屏障功能障碍在特应性皮炎发病机制中扮演了重要角.本文就近年来有关皮肤屏障功能与特应性皮炎的关系的研究进展作一综述.
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【期刊名称】《内蒙古医学杂志》
【年(卷),期】2016(048)007
【总页数】3页(P819-821)
【关键词】皮肤屏障;特应性皮炎
【作 者】郑云红;木其日
智能灯光控制系统【作者单位】内蒙古医科大学,内蒙古呼和浩特010110;内蒙古自治区人民医院皮肤科,内蒙古呼和浩特010017
【正文语种】中 文
【中图分类】单水合肼R751
特应性皮炎是一种慢性、复发性、瘙痒性皮肤疾病，其发病机制尚未明确，遗传、环境、免疫等多方面因素都与之有关，但都不能完全解释其发病原因。随着越来越多的有关这方面的研究证实，皮肤屏障功能的损害可能是特应性皮炎发病的首要机制。而表皮中的许多结构都对皮肤屏障功能有着重要的作用，如角质化包膜、蛋白酶及其抑制剂、紧密连接、中间丝聚蛋白等。 在皮肤屏障中，角质层是角质形成细胞分化的最后阶段，是防止外界物质进入人体和体内水分丢失的主要屏障，这与其特殊的结构有关。角质层厚约100 μm，由角质层细胞及其间的脂质基质组成，脂质基质为中性脂肪，在其水屏障功能中起重要作用。目前学者用“砖-墙结构”来形容皮肤角质层的结构，角质细胞为“砖块”，细胞间脂质为“砂浆”，连接角质细 胞的桥粒则起到“钢筋”作用[1]。兜甲蛋白(loricrin LOR )、内披蛋白(involucrin IVL)、中间丝聚蛋白(fillagrin FLG)等互相交叉连接形成角化包膜(cornified envelope CE)，皮肤的物理屏障结构一部分由角质细胞构成，而角质细胞是镶嵌于角化包膜之中的[2]。皮脂膜包绕角质层，能够润滑皮肤，并且减少皮肤水分丢失。
皮肤是人体的第一道防线，对维持人体内环境的稳态以及抵御外界有害因素的损伤有着不可或缺的作用。皮肤的屏障保护功能有很多方面，作为物理屏障及免疫屏障，其对于人体健康的强大作用不容忽视。另外，皮肤的抗氧化作用、水合作用、选择及吸收也可以抵御外界有害物质入侵。在渗透屏障、保持皮肤完整性及内聚力、周期性脱屑和程序性修复等方面皮肤的屏障保护功能更是发挥了重要作用。
2.1 角质细胞 角质细胞是皮肤屏障的主要组成成分，其在皮肤屏障功能中处中流砥柱。其具有渗透以及抗物理性、机械性损伤等功能，是细胞外脂质形成超微结构的重要骨架物质。角质细胞呈扁平状，具有长轴与表皮平行，并随表面波浪状起伏的特点，有助于其阻止细胞外基质过度伸展，从而减少水分丢失[3]。此外，角质细胞胞质能够产生水解丝聚蛋白的产物，从而参与角质层的水合作用。
2.2 胞间脂质 神经酞胺、自由脂肪酸、胆固醇及小分子脂质构成角质层细胞间的脂质。神经酞胺是表皮脂质的主要成分，其长链碱基、ω-羟基酸等在皮肤屏障结构中起很大作用。板层小体(角质小体)所分泌的某些物质是角质层中形成脂质的重要成分[4]。板层小体产生的前体物质如葡萄糖苷鞘氨醇、磷脂、胆固醇等，是皮肤新陈代谢、脂质形成及内聚力所必需的成分。角质层细胞间脂质的物理特性与经皮肤水丢失息息相关，其脂质类型决定水分的吸收与丢失，当角质层细胞内的脂质由凝胶状态转变为晶体状态时，可出现大量的水分丢失，脂质的物理状态的转化是与外界温湿度的变化相伴行的。
2.3 桥粒 角质形成细胞在角质层分化过程中形成了桥粒，它的丝状结构在维持细胞间的粘附力方面发挥了不可小觑的作用。桥粒的组成包括桥粒斑蛋白、桥粒斑珠蛋白、桥粒钙黏蛋白、角蛋白丝。在电镜下，桥粒多数为成对的纽扣样结构，两侧具有细胞间隙，间隙内充满细丝样物质，另外还有更细的张力丝、跨膜连接丝形成交错连接的细丝网，使得细胞间形成一个连续结构的网，使相邻细胞间的关系更为牢固。在角质层内，桥粒在相邻细胞膜之间形成一种嗜锇小体，这种小体与相邻细胞有一层较不透明的地带，当角质细胞脱落时，桥粒常在上述地带发生断裂。
2.4 蛋白 角质形成细胞来源于基底层干细胞，合成角蛋白K5和K14，K1和K10(分化相关蛋白)，以及角质化包膜蛋白。后者在棘层及颗粒细胞层形成中起作用。角蛋白与丝聚蛋白为表皮中的主要结构蛋白。其中角蛋白在结构上具有独特性，因而其在功能上也具有特异性。在正常皮肤，角蛋白K5和K14(基底角蛋白)局限于基底层，细胞由终末分化移行至棘层，K1/K10蛋白对的表达相对增多，伴随着细胞的进一步分化，K1/K10的表达增多到最大限度，而K5/K14蛋白对的表达则渐趋下降，达颗粒层上部时，K5/K14消失，整个角蛋白纤维全部由K1/K10组成[5～7]。表皮正常分化的基础包括两个方面，角蛋白基因的正确表达以及功能性角蛋白网的形成。CE与角蛋白的相互作用，更加强化了角质屏障的功能。丝聚蛋白是维持皮肤内环境稳态的重要蛋白，在角质层上部，丝聚蛋白的精氨酸基因在精氨酸脱氨酶的作用下转为瓜氨酸，此种转化可能促使丝聚蛋白从角蛋白纤维中解离出来，并进一步降解成自由氨基酸，这些亲水性自由氨基酸，通过结合水而在维持皮肤水分方面起了重要作用。兜甲蛋白和中间丝聚蛋白也局限于颗粒层。兜甲蛋白、内披蛋白、丝聚蛋白和桥粒在皮肤屏障结构及功能等方面起着重要作用，其中兜甲蛋白可能是角化细胞膜套的主要加固蛋白。
2.5 CE CE位于表皮最外层，背衬于角质形成细胞的细胞膜内侧，它极为强韧，是一种不
溶性物质。CE的形成是皮肤屏障发挥其功能的关键途径，其分化的失调则是导致AD患者皮损形成的重要原理。CE包绕着角质形成细胞胞质，与角蛋白交叉连接，在转谷氨酞胺酶的催化下由LOR、IVL.、FLG、小分子富含脯氨酸的蛋白质、毛透明蛋白共同交叉连接形成。具最新研究，若角化套膜发生不成熟现象，会对皮肤屏障的功能造成巨大影响[8，9]。
2.6 蛋白酶及蛋白酶抑制剂 角质细胞被分化末的角质形成细胞代替后从表皮脱落，这种不断的分化和不断的脱落使表皮细胞的更新与衰落保持平衡，并且有助于皮肤屏障预防外界物质进入皮肤深层。蛋白酶能使连接角质细胞的角化桥粒被分解，从而使角质细胞从皮肤表面脱落[10，11]。蛋白酶活性水平决定了皮肤PH值及渗透性，进而使表皮屏障各阶段的分化均受到影响。
2.7 紧密连接 紧密连接是由跨膜蛋白、细胞内胞质蛋白组成，位于角质层下方的颗粒层。上皮细胞之间的紧密连接主要作用是维持组织连接和调节旁细胞途径中水和溶质的含量，进而维持渗透压平衡[12]。细胞内胞质蛋白是由膜相关鸟苷酸激酶转化蛋白、扣带蛋白等组成的一个蛋白质体系。水闸蛋白是组成角质细胞紧密连接的蛋白质家族，与角质形成细胞共同帮助维持皮肤屏障功能。
3.1 角质层细胞结构异常 根据最近参考文献研究显示，在AD患者损伤或未损伤的皮肤中，兜甲蛋白和内披蛋白的含量均明显下降，角质化包膜缺陷，天然免疫屏障从而出现结构上的损害。角质层通透性的增加、经表皮水分丢失量(transepider -mal water loss，TEWL)的增多、角质层水合作用的减少引发特应性皮炎。由此可见，角质细胞结构蛋白异常时，皮肤屏障功能易出现异常。
3.2 细胞间脂质减少 研究证实，脂质中神经酞胺的缺乏是皮肤屏障功能受损的主要原因之一，AD患者皮肤角质层中神经酰胺含量明显降低，尤其是神经酰胺1、3。脂质的减少会影响皮肤保湿保水的能力。不饱和脂肪酸含量的减少、TEWL的增加引起皮肤干燥。角质层脂类含量减少，酸性物质减少，皮肤表面pH值升高，将会抑制表皮脂代谢相关酶类活性，减少脂质形成，这两方面原因共同加重皮肤屏障功能障碍[13，14]。正常皮肤表面偏酸性，其pH值约为5.5～7.0，皮肤pH值的变化在调节表皮细胞脱落及蛋白酶活性中起着重要作用。
3.3 细胞间连接裂解 紧密连接结构位于角质层以下，选择性调节经由细胞旁途径的渗透作用。有学者曾报道claudin1的缺乏可以使小鼠在生后24 h因皮肤干皱、严重的脱水及表皮
第n个空间渗透性、TEWL值的增加而死亡。研究显示在特应性皮炎患者中，claudin1和claudin23的表达均降低。
3.4 基因突变 FLG基因是目前与AD关联性最强的基因。FLG由不同的酶降解为亲水性氨基酸。这些代谢物作为一种天然保湿因子，在皮肤屏障功能中发挥了重要的作用。编码的FLG基因组成角质细胞骨架系统，降解后产生“天然保湿因子”，帮助角质层锁住水分，维持皮肤正常pH值，抵御过敏原入侵及病原体感染。FLG的降解受局部的pH值、湿度和蛋白酶活性的影响。AD是一种多因素疾病，具有很强的遗传易感性，FLG基因缺陷增加了致敏、湿疹和过敏性变异的风险，FLG基因变异的AD患者病情严重且持续时间长，且患哮喘的风险增加[15，16]。丝聚蛋白由丝聚蛋白原降解生成，FLG基因的无义突变使得丝聚蛋白原失去活性，丝聚蛋白缺失，角蛋白丝纤维束的形成减少，角质细胞的支架结构受损，使“砖块”受到破坏，进而使皮肤屏障功能从根本上受到影响[17，18]。目前一些研究显示，AD患者存在SPINK5基因的突变，LEKTI的缺失，使得丝氨酸蛋白酶活性异常[19]。另外角质层不能正常修复也导致皮肤屏障功能不能有效发挥作用。
3.5 环境改变 近年，我们的生活环境发生了翻天覆地的变化，环境因素可能在AD的发病中
起到了不可小觑作用。日常清洁产品种类层出不穷，人们日常用水量及洗澡次数也明显增加。清洁剂一方面清洁了皮肤，另一方面也乳化了皮肤表层的脂膜，引起皮肤干燥、紧绷等问题。皮肤角质层变薄、pH值的升高、TEWL的增加都会影响AD的发病。皮肤表面pH值的改变，会影响皮肤屏障中蛋白酶的作用，从而影响皮肤新陈代谢。现在大部分家长非常注重孩子皮肤的清洁，殊不知儿童表皮角质层薄且皮脂含量低，过度清洁会促使AD的发生。
综上所述，皮肤屏障功能异常可能是AD发病的最重要原因，异常的角质层细胞结构、细胞间脂质含量下降、细胞间的连接破裂、基因突变以及环境因素等都可以引起皮肤屏障功能的变化，进而引发及促进特应性皮炎的发生及进程。因此AD，基本的皮肤护理，即对皮肤屏障水合功能的修复、保护以及局部的抗炎是必不可少的[20]。预防AD，可在婴儿期识别其是否有皮肤屏障受损的遗传倾向，进而达到防治目的，从根本上减少AD的发病率。
彩喷机【相关文献】
[1] 马琳，申春平.特应性皮炎与皮肤屏障相关性研究进展[J].皮肤病与性病，2011，33(2):7
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[2] 毕淑英，张俊红，岳颖，等.儿童表皮兜甲蛋白及内披蛋白的表达与特应性皮炎的发病机制探讨[J].空军医学杂志，2015，31(1)：27.
[3] Mlitz V, Latreille J, Gardinier S, et al.Impact of filaggrin mutations on Raman spectra and biophysical properties of the stratum corneum in mild to moderate atopic dermatitis[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2012,26(8):983-990.
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