一种泰乐菌素注射液及其制备方法与流程

1.本发明养殖领域，具体涉及一种泰乐菌素注射液及其制备方法。

背景技术：

2.泰乐菌素(tylosin)，亦称泰农、泰乐霉素，是一种禽畜专用的大环内酯类抗生素，1962年由美国礼来公司成功开发出泰乐菌素并推向市场，适用于牛、猪、禽、犬、猫和水生动物的敏感细菌及支原体所致的消化系统、呼吸系统、泌尿系统及皮肤软组织的各种感染性疾病。在小动物中，根据其抗炎和抗生素的特性，可用于结肠炎及其他器官系统的感染，特别是呼吸道和皮肤。在体内泰乐菌素主要以泰乐碱的形式存在，可与原核生物的核糖体结合，阻碍氨基酸掺入肽链合成，从而抑制感染菌蛋白质的合成；其组织穿透力强，分布范围广，保持有效抑菌浓度时间长；停药后排泄快、残留量少、安全性高。
3.泰乐菌素为一种白板状结晶，微溶于水，呈碱性，主要有泰乐菌素碱(又称碱式泰乐菌素)、磷酸盐和酒石酸盐三种形态。当泰乐菌素与酸成盐后，易溶于水，其水溶液在25℃、ph5.5～7.5时可保存3个月，其水溶液易于铁、铜等金属离子反应，导致本品失效。
4.泰乐菌素主要用于狗和猫结肠炎，肠道细菌和软组织感染。目前国内外用于犬腹泻的泰乐菌素主要为内服粉剂，泰乐菌素粉末味苦，存在喂药不便的问题，且口服可能受消化液、食物等的影响，使用的剂量不能完全发挥疗效。使用肌肉注射形式，给药途径不经过消化系统和防御组织(肝脏)而直接注入组织或血管中，起效迅速。现在市场售卖的泰乐菌素注射液多为酸式的酒石酸泰乐菌素注射液，主要应用于禽畜动物，具有浓度高，粘稠度大，对机体刺激大等缺点，不适用于小动物。为提高泰乐菌素注射液的稳定性，一般会添加抗氧化剂。

技术实现要素：

5.本发明的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种低浓度泰乐菌素注射液及其制备方法。
6.本发明所采取的技术方案是：
7.本发明的第一个方面提供了一种泰乐菌素注射液的组成，其特征在于：泰乐菌素1.0～7.0％、l-谷氨酸0.5～3.0％、丙二醇10～50％、苯甲醇1.0～5.0％、edta-4na 0.005～0.02％，余量为注射用水。
8.在泰乐菌素注射液的实例中，其质量组成为：泰乐菌素3.0～6.0％、l-谷氨酸1.0～2.0％、丙二醇30～50％、苯甲醇1.0～3.0％、edta-4na 0.01～0.015％，余量为注射用水。
9.在泰乐菌素注射液的实例中，其质量组成为：泰乐菌素5.0％、l-谷氨酸1.3％、丙二醇40％、苯甲醇2.0％、edta-4na 0.01％，余量为注射用水。
10.在泰乐菌素注射液的实例中，所述泰乐菌素注射液在25℃的粘度为15～25mpa
·
s。
11.在一些泰乐菌素注射液的实例中，所述泰乐菌素注射液在15～30℃的保持期不低于100天。
12.本发明的第二个方面，提供：本发明第一个方面所述泰乐菌素注射液的制备方法，包括如下步骤：反应釜中控制体系温度在40-45℃，将泰乐菌，l-谷氨酸和苯甲醇依次加入丙二醇中，搅拌至泰乐菌素完全溶解，得到ph值为6.8-7.0之间的中性泰乐菌素醇溶液；在泰乐菌素醇溶液中加入edta-4na和注射用水，搅拌至完全溶解，过滤，混匀，得到25℃下粘度为15～25mpa
·
s泰乐菌素注射液。
13.本发明的有益效果是：发明人通过研究意外发现，添加酸性氨基酸l-谷氨酸后的泰乐菌素注射液，具有更好的稳定性，同时，将其与特定比例的醇、水混合，可以得到低粘度、高稳定的泰乐菌素注射液。本发明一些实例的泰乐菌素注射液，不会在动物体内产生溶血反应，具有良好的安全性。本发明中的泰乐菌素注射液，粘度较低，肌肉注射使用对动物体的刺激较小，易于可以减少动物时的痛苦。本发明一些实例的泰乐菌素注射液，具有良好的稳定性，不易变质失效。
具体实施方式
14.下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案。
15.以下实施例中，如无特别说明，百分比均为质量百分比。
16.实施例1
17.低浓度泰乐菌素注射液处方如下：泰乐菌素：5％，l-谷氨酸：1.3％，丙二醇：40％，苯甲醇：2％，乙二胺四乙酸四钠：0.01％，余量为注射用水。上述低浓度泰乐菌素注射液的制备方法，包括如下步骤：反应釜中控制体系温度在40-45℃，将比例泰乐菌，l-谷氨酸和苯甲醇依次加入丙二醇中，搅拌至泰乐菌素完全溶解，得到ph值为6.8-7.0之间的中性泰乐菌素醇溶液；在泰乐菌素醇溶液中加入edta-4na和注射用水，搅拌至完全溶解，过滤，混匀，得到25℃下粘度为18mpa
·
s泰乐菌素注射液。
18.实施例2：
19.低浓度泰乐菌素注射液处方如下：泰乐菌素：3％，l-谷氨酸：0.78％，丙二醇：10％，苯甲醇：1％，乙二胺四乙酸四钠：0.006％，余量为注射用水。上述低浓度泰乐菌素注射液的制备方法，包括如下步骤：反应釜中控制体系温度在40-45℃，将比例泰乐菌，l-谷氨酸和苯甲醇依次加入丙二醇中，搅拌至泰乐菌素完全溶解，得到ph值为6.8-7.0之间的中性泰乐菌素醇溶液；在泰乐菌素醇溶液中加入edta-4na和注射用水，搅拌至完全溶解，过滤，混匀，得到25℃下粘度为15mpa
·
s泰乐菌素注射液.
20.实施例3：
21.低浓度泰乐菌素注射液处方如下：泰乐菌素：7％，l-谷氨酸：1.8％，丙二醇：45％，苯甲醇：5％，乙二胺四乙酸四钠：0.014％，余量为注射用水。上述低浓度泰乐菌素注射液的制备方法，包括如下步骤：反应釜中控制体系温度在40-45℃，将比例泰乐菌，l-谷氨酸和苯甲醇依次加入丙二醇中，搅拌至泰乐菌素完全溶解，得到ph值为6.8-7.0之间的中性泰乐菌素醇溶液；在泰乐菌素醇溶液中加入edta-4na和注射用水，搅拌至完全溶解，过滤，混匀，得到25℃下粘度为25mpa
·
s泰乐菌素注射液.
22.实施例4：
23.低浓度泰乐菌素注射液处方如下：泰乐菌素：5％，丙二醇：40％，苯甲醇：2％，乙二胺四乙酸四钠：0.01％，余量为注射用水。上述低浓度泰乐菌素注射液的制备方法，包括如下步骤：反应釜中控制体系温度在40-45℃，将比例泰乐菌和苯甲醇依次加入丙二醇中，搅拌至泰乐菌素完全溶解，得到ph值为7.6-7.7之间的泰乐菌素醇溶液；在泰乐菌素醇溶液中加入edta-4na和注射用水，搅拌至完全溶解，过滤，混匀，得到25℃下粘度为20mpa
·
s泰乐菌素注射液。
24.实施例5：
25.低浓度泰乐菌素注射液处方如下：泰乐菌素：3％，丙二醇：10％，苯甲醇：1％，乙二胺四乙酸四钠：0.006％，余量为注射用水。上述低浓度泰乐菌素注射液的制备方法，包括如下步骤：反应釜中控制体系温度在40-45℃，将比例泰乐菌和苯甲醇依次加入丙二醇中，搅拌至泰乐菌素完全溶解，得到ph值为7.2-7.3之间的泰乐菌素醇溶液；在泰乐菌素醇溶液中加入edta-4na和注射用水，搅拌至完全溶解，过滤，混匀，得到25℃下粘度为16mpa
·
s泰乐菌素注射液.
26.实施例6：
27.低浓度泰乐菌素注射液处方如下：泰乐菌素：7％，丙二醇：45％，苯甲醇：5％，乙二胺四乙酸四钠：0.014％，余量为注射用水。上述低浓度泰乐菌素注射液的制备方法，包括如下步骤：反应釜中控制体系温度在40-45℃，将比例泰乐菌和苯甲醇依次加入丙二醇中，搅拌至泰乐菌素完全溶解，得到ph值为7.8-7.9之间的泰乐菌素醇溶液；在泰乐菌素醇溶液中加入edta-4na和注射用水，搅拌至完全溶解，过滤，混匀，得到25℃下粘度为25mpa
·
s泰乐菌素注射液.
28.长期稳定性试验
29.将实施例1-6制得的泰乐菌素注射液置于30
±
2℃、相对湿度为65
±
5％的环境条件下进行长期稳定性试验，测定第0、6个月注射液中泰乐菌素的含量，并观察外观性状。结果如表1所示：
30.表1、长期稳定性试验结果
[0031][0032][0033]
由表1的数据可知，实施例1-3的添加过l-谷氨酸的泰乐菌素注射液具有良好的稳定性。
[0034]
高温试验
[0035]
将实施例1-6制得的泰乐菌素注射液于60℃条件下放置10天，测定第0、10天注射液中泰乐菌素的含量。结果如表2所示：
[0036]
编号0天10天
199.6％93.4％299.6％93.2％399.6％93.1％499.6％91.8％599.6％91.4％699.6％91.5％
[0037]
从表2的数据可知，60℃放置10天，添加过l-谷氨酸注射液依然具有较高的含量，说明其具有良好的稳定性。
[0038]
低浓度泰乐菌素注射液对兔肌肉刺激性检测
[0039]
对兔的后侧股肌进行肌肉注射，左侧给予生理盐水，右侧给予受试品，给药体积为0.2ml/只/侧；在第一天单次注射，之后对兔的精神状态及注射部位进行连续观察一周。试验观察对各组动物受试物皮肤及对照皮肤在各时间点(0.5、1、24、48及72小时)进行观察，进行皮肤刺激强度评价。在给药后大约72h和第7天，兔实施安乐死。解剖取左侧和右侧股后侧肌，纵向切开，肉眼观察注射局部毒性反应。由注射引起的损伤被打分，数字等级0-5用于肌肉刺激性评分。评分标准见表3。
[0040]
表3.评分标准
[0041][0042][0043]
评分结果如表4所示：
[0044]
评分结果如表4所示：
[0045]
编号0天1天2天3天4天5天6天7天总分11110000032111000003322210000742221111010511110000462222111012
[0046]
由表4可知，在正常剂量下，添加过l-谷氨酸泰乐菌素注射液对兔肌肉刺激性较小。
[0047]
以上是对本发明所作的进一步详细说明，不可视为对本发明的具体实施的局限。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的简单推演或替换,都在本发明的保护范围之内。

技术特征：

1.一种泰乐菌素注射液，其特征在于：其质量组成为：泰乐菌素1.0～7.0％、l-谷氨酸0.5～3.0％、丙二醇10～50％、苯甲醇1.0～5.0％、edta-4na0.005～0.02％，余量为注射用水。2.根据权利要求1所述的泰乐菌素注射液，其特征在于：其质量组成为：泰乐菌素3.0～6.0％、l-谷氨酸0.8～2.0％、丙二醇30～50％、苯甲醇1.0～3.0％、edta-4na0.01～0.015％，余量为注射用水。3.根据权利要求1所述的泰乐菌素注射液，其特征在于：其质量组成为：泰乐菌素5.0％、l-谷氨酸1.3％、丙二醇40％、苯甲醇2.0％、edta-4na0.01％，余量为注射用水。4.根据权利要求1或2所述的泰乐菌素注射液，其特征在于：所述泰乐菌素注射液在25℃的粘度为15～25mpa
·
s。5.根据权利要求1～3任一项所述的泰乐菌素注射液，其特征在于：所述泰乐菌素注射液在15～30℃的保持期不低于100天。6.一种泰乐菌素注射液的制备方法，其特征在于：所述泰乐菌素注射液的组成如权利要求1～5任一项所述，包括如下步骤：将泰乐菌，l-谷氨酸和苯甲醇依次加入丙二醇中，搅拌至泰乐菌素完全溶解，得到ph值为6.8-7.0之间的中性泰乐菌素醇溶液.在泰乐菌素醇溶液中加入edta-4na和注射用水，搅拌至完全溶解，过滤，混匀，得到泰乐菌素注射液。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：制备所述泰乐菌素醇溶液时，于40～45℃搅拌。8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述泰乐菌素注射液在25℃的粘度为15～25mpa
·
s。9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述泰乐菌素注射液在15～30℃的保持期不低于100天。

技术总结

本发明公开了一种泰乐菌素注射液及其制备方法。泰乐菌素注射液由泰乐菌素、L-谷氨酸、丙二醇、苯甲醇、EDTA-4Na和水组成。本发明中泰乐菌素注射液，具有良好的安全性；粘度较低，肌肉注射使用对动物体的刺激较小，易于可以减少动物时的痛苦；具有良好的稳定性，不易变质失效。质失效。

技术研发人员：

冯韵洁 杨森 张洪根

受保护的技术使用者：

四川博大金点生物技术有限公司

技术研发日：

2022.08.30

技术公布日：

2022/11/25