紫杉醇综述
摘要：紫杉醇具有显著的抗癌活性和独特的作用机制，它的问世被誉为20世纪90年代国际上的抗癌药三大成就之一。本文综述了近年来对红豆杉的资源概括、抗癌机制、化学成分、制备方法、不良反应等方面的新研究进展，对当前工作中存在的问题进行了探讨。 前言
全世界60亿人口中，每年约新增800万癌症患者，600多万人死于癌症，几乎每6秒钟就有一名癌症患者死亡。癌症严重地威胁着人类的生命和健康，因此寻有效的抗癌药物成为研究的热点。早在1958年美国癌症协会就发起一项历时20余年、筛选35000多种植物物种提取物的计划。在计划实施过程中，1963年美国化学家瓦尼和沃尔首次从生长在美国西部大森林中称太平洋杉中分离到了紫杉醇的粗提物。并发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性。由于该活性成份含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并 把它命名为紫杉醇。1992年12月紫杉醇被FDA批准上市，目前紫杉醇已成为世界公认的强活性广谱抗癌药物。然而由于这种天然化合物资源极其有限，严重的限制了其研究和应用的进度。同时尖锐的供需矛盾也在医学、化学和植物组织培养领域中引起了一场非同寻常的广泛研究，以增加这种化合物的来源和寻高效、低毒、来源丰富的紫杉醇类似物[1]。
一 红豆杉资源
紫杉又名红豆杉、赤柏松，为紫杉科紫杉属长绿针叶乔木，是世界珍稀濒危物种，国家一级保护植物。因其药用价值巨大，世界各国将其列为“国宝”，素有“植物黄金”之称。目前在我国共有4个种和1个变种，即云南红豆杉、西藏红豆杉、东北红豆杉、中国红豆杉和南方红豆杉（变种）。但在我国资源并不丰富。[2]野生红豆杉一般散生在海拔2500-3000米的深山密林中，成材需50-250年，紫杉醇在野生红豆杉植株中含量很低，即使是含量最高的部位――树皮中也只有万分之二左右。而1千克100年树龄的树皮，仅仅能获得50毫克～100毫克的紫杉醇。如果以红豆杉树皮为原料，每提取1公斤紫杉醇就要活剥10吨树皮！据测算，即使将全世界的野生红豆杉全部砍伐用于提取紫杉醇，也只能挽救12.5万个生命[3]。
二 紫杉醇简介
紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天然抗肿瘤药物 ，其化学名为5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13垫块模具α-六羟基紫杉醇烷-11-耳机绕线器烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2'R. 3'S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯 ]
分子式：C47H51NO14 ; 分子量：853.89
理化性质：针状结晶（甲醇一水），熔点：213℃-216℃（分解），[α]20D-49°（甲醇）。可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，等有机溶剂，难溶于水（在水中溶解度仅为0.006mg/ml），不溶于石油醚。与糖结合成苷后的水溶性大大提高，但在脂溶性溶剂中溶解性降低[4]。
三 紫杉醇抗癌作用
它是20世纪90年代国际上抗癌药三大成就之一。它的化学结构新颖，抗癌作用机理独特，其适应症为转移性卵巢癌和乳腺癌，对食道癌和肺癌等也有一定疗效，并且不会导致外周神经病恶化，远期骨髓毒性以及其他远期不良反应。因此它是化学、化工及医学中非常有
用的一种物质。
目前已有研究表明该药具有良好的放疗增敏作用，这个浓度远低于细胞毒性作用所需要的水平。多烯紫杉醇通过诱导肿瘤细胞发生G2/M期阻滞和促进细胞凋亡来实现其增敏作用，而射线作用于肿瘤细胞后最终也使细胞发生凋亡[5、6] 。
四 紫杉醇作用机理
紫杉醇的抗癌作用机理主要是通过抑制微管解聚使肿瘤细胞的有丝分裂终止及使肿瘤细胞凋亡，最后导致肿瘤细胞死亡[3]。微管是真核细胞的一种组成成分，它是由两条类似的多肽（α 和 β）为单位构成的微管蛋白二聚体形成的，正常情况下，微管蛋白和微管蛋白二聚体存在动态平衡。紫杉醇与传统抗癌药的不同之处在于它不影响肿瘤细胞的 DNA及 RNA合成，也不损伤 DNA 分子，而是使微管和组成微管的微管蛋白体失去动态平衡，诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚，稳定微管[7]。
五 紫杉醇制备
5.1 从天然红豆杉植物中提取，近年来，国内外科研人员纷纷研究开发快速高效的紫杉醇
提取方法，研发的重点集中在溶剂浸提、渗漉、超声提取等方面。中南大学化学化工学院满瑞林等科研人员应用超临界CO2流体萃取技术提
取紫杉醇获得成功。验证得知，浸膏中紫杉醇质量分数为1.12%，高于传统溶剂的浸提结果(0.87%)[8]。
5.2 近年来，国内外在红豆杉人工栽培、紫杉醇化学合成与半合成、红豆杉细胞培养、真菌发酵、代谢工程方面[4]的研究取得了很大进展，使紫杉醇的供需矛盾得到了一定程度的缓解，但是这些方法仍存在一定问题[9]：
①提取紫杉醇的红豆杉树资源不足，又破坏生态环境，无法持续生产；红豆杉的种繁、栽培与扦插尽管可以解决优选、优育、高产的问题，但该种树生长非常缓慢。
②化学合成与半合成则因紫杉醇的化学结构复杂、分子量相对较大，很难进行工业化生产。
③细胞培养法则因为发酵周期长且新的高产细胞株选育耗时长，实现工业化生产仍有困难。
④真菌发酵生产紫杉醇因真菌的紫杉醇含量仅有植物细胞的十万分之一,离生产的距离太远。
要解决这个矛盾，需要全社会的共同努力，需要有多条技术途径，需要对人工栽培、化学半合成、细胞培养、真菌发酵、代谢工程方面的关键技术继续进行深入的研究，并力争在规模和生产成本方面取得突破。
5.3 利用植物组织培养
便携式翻译机植物组织培养利用植物细胞全能性，可利用红豆杉植株嫩茎、针叶、树皮、形成层、假种皮、胚等作为外植体进行培养 ，从而形成大量的提取原料。分为两个步骤：
A 红豆杉组培苗的生产 选取红豆杉优良品种、优质器官（紫杉醇含量）作为外植体，接种于培养基中经过愈伤组织形成、生根、幼苗芽形成等步骤，在实验室可获得大量的组培苗，经过基质移栽、练苗、检查疫后成为生产用苗，其数量是相当巨大的。
B 红豆杉细胞悬浮培养 只有当愈伤组织经过长时期固体培养,表现出相当的生理稳定性后,才能进行悬浮培养。 培养基大多使用B5培养基，碳源大多为蔗糖，果糖对紫杉醇含量
的提高有一定的作用，而半乳糖对细胞生长作用显著，高浓度蔗糖（40g/L）能提高培养细胞紫杉醇的含量,有利于细胞生长 。
利用组织培养技术对红豆杉细胞悬浮培养，直接分离得到紫杉醇，这是一条很有发展潜力的获取紫杉醇的途径，现已有9种红豆杉植物建立了细胞悬浮培养系统，培养技术的研究取得了很大进展。但是也存在了一些问题[10]：
①红豆杉属植物组织细胞培养中,常会发生褐化,该现象与常见的木本植物培养初期发生褐变不同,后者通过选用较小外植体、频繁继代等一般可以克服,且以后不会发生;而就红豆杉而言,无论何种外植体来源的愈伤组织纯露怎么提取,常连续发生褐变,严重时会抑制细胞的增殖生长以至致死,使用抗氧化剂、吸附剂等多种方法,都只能减轻褐化。
②由于紫杉醇本身是一种细胞生长的毒性物质,其量的积累愈多,对细胞增殖亦会产生愈强的抑制。
③组织细胞培养生产紫杉醇尚未达到产业化应用水平，主要问题是细胞培养物生长速度慢,有效物质含量、成本高、大规模生产技术尚未过关等
六紫杉醇不良反应简述[11、12]
1过敏反应
2骨髓抑制
层压钢板3心脏毒性
4神经系统毒性
5关节痛/肌肉痛
6肠胃道反应及肝脏毒性
卷尺设计7其他反应如脱发、黏膜炎、口腔溃疡等
小结
从紫杉醇的发现至今，仅有短短的20几年，但在全世界科技工作者的不懈努力下，已在它的生物合成、分离提纯、作用机理、人工生产等多方面取得了令人瞩目的成就。
癌症是当今危胁人类健康的最凶险顽症之一，紫杉醇这种药物尽管不是万能的灵丹，但它无疑是对付某些癌症的有力武器。更重要的是，它启发我们到自然界中去寻新的抗癌药物。我们相信，随着科技进步，通过艰苦努力，我们终将彻底战胜癌症。
参考文献
[1]、郑德勇,余分明,陈清松等.福建南方红豆杉提取紫杉醇初探.福建林学院学报,1998,18 (2):105
[2]、王文芝.西藏红豆杉中紫杉醇及相关紫杉烷含量的高效液相谱分析.谱,1997,15 (3):224
[3]、牟德海,周治发,林展江等.反相HPLC法分析红豆杉树皮和树叶中紫杉醇及其类似物含量的研究.分析测试学报,1997,16 (6):9
[4]、吉前华. 红豆杉的研究与开发[J]. 热带农业科技. 2004(02)
[5]、陈少萍,陈卓辉,陈佩珠 主编.口腔临床药物手册.广州：华南理工大学出版社.2005.
[6]、周文,周序斌,韩文修 主编.最新药物手册.济南：山东科学技术出版社.2005.第99-102页.
[7]、徐元贞 主编.新全实用药物手册.郑州：河南科学技术出版社.2005.第1085-1086页.
[8]、李许珍、柳松、孙立新《化学工程师》6/1998(总第69期)
[9]、宣红玉，刘家新，工建刚等.”紫杉醇生物合成途径及调控研究进展(综述)" [J].天然产物研究与开发，1998,10(3):96-101.
[10]、觉奋，杠煌.抗癌新药紫杉醇的研究概述[J]国外医药抗生索分册，21(2):2000.
[11]、周美珍.李文举.伍健宇.等.紫杉醇恶性肿瘤2期临床观察.中国临床药理学杂志.1997 , 15(4) :156一158
[12]、艾毅清.谢道吕.彭丽沙.紫杉醇在中晚期恶性肿瘤中的不良反应.云南医药1997,18(5) :173一175
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