【英文名】carcinoma of gallbladder
【别名】胆囊细胞癌
【ICD号】C23
1.病因研究进展 20世纪80年代后期以来，癌基因和抑癌基因的研究成为肿瘤研究的热门课题，有关胆道肿瘤的基因研究也逐渐得到人们的关注。迄今为止已发现和胆道肿瘤有关的癌基因有Ras(K-ras，N-ras)、c-myc、c- erbB-2，某些细胞因子及其受体，抗癌基因有p53、p16/MTS1、APP、DCC等。
(1)癌基因：Ras基因是一个常见的癌基因家族，由K-ras、N-ras和H-ras 三个成员构成。细胞中正常Ras基因编码高度相关的分子量为21000的蛋白(p21)，正常p21与鸟嘌呤核苷酸(GTP)结合后激活磷脂酶C，产生第二信使三磷酸肌醇(IP3)和二脂酰甘油(DG)，之后GTP被p21降解，第二信使便执行使细胞分化和生长的功能。若正常的Ras基因突变成癌基因，其所编码的变异p21蛋白仍能与GTP结合，但是失去了降解GTP的功能，从而使磷酸脂酶C持续活化，产生大量IP3和DG，引起细胞过度增殖，最终发生癌变。
Yukama等应用免疫组织化学方法研究了慢性胆囊炎、早期胆囊癌和进展期胆囊癌中Ras基因和其他癌基因产物的表达，发现早期胆囊癌中Ras基因产物p21阳性表达率高达95%，而胆囊炎为33%。Watanabe等应用了更为简便的方法检测了20例胆道肿瘤的标本，结果发现55%的胆囊癌，100%的肝外胆管癌均存在K-ras基因改变，总的突变率为95%，表明K-ras基因突变是胆道肿瘤中的一种普遍现象。
(2)抑癌基因：关于抑癌基因，目前研究最多的是p53基因。正常p53基因编码一种分子量为53kD的野生型p53蛋白，其主要功能是：抗细胞增殖，抑制细胞生长分裂，使细胞停止于G1期而不进入S期。而野生型p53基因失活的细胞经久处于未成熟状态，持续增生，诱使组织癌变。由于野生型p53蛋白极不稳定，半衰期很短，而突变型p53蛋白则很稳定，可以在核内积聚，这使得可以用免疫组织化学方法检测到它的存在。Wee等用S-P法研究了胆囊癌和肝外胆管癌中p53蛋白的表达，阳性率分别为73%和64%。他们认为在胆道癌发病过程中，p53基因突变是一个普遍发生的事件，是胆道癌发生的内在因素之一。
Kamel等的研究结果也表明在胆道癌中普遍存在p53基因突变。以上研究均提示p53高表达是肿瘤分化低，处于进展期，预后不佳的标志。
魔盒防晒霜尽管通过对K-ras基因突变及p53蛋白的阳性表达的监测可以提示胆道癌的存在，但同对胃癌、结直肠
癌及胰腺癌的分子生物学研究相比，仍不够深入，还有很多的问题待于解决。但是目前的研究成果大大丰富了对胆系肿瘤的认识，这对于寻早期诊断胆系肿瘤的有效手段具有重要的指导价值。
2.发病机制研究进展
(1)胆结石与胆囊癌：胆结石已经被公认为是胆囊癌的高危因素，单个结石直径＞3cm是导致胆囊癌发生的重要原因。Gurleyik等调查了35名胆囊癌患者，其中有33人合并有胆结石，合并结石发生率高达94%。结石诱发胆囊癌可能与结石嵌顿引起胆管阻塞使胆汁淤积引起胆囊黏膜慢性炎症、增生有关，而胆囊癌的癌变过程则是从黏膜单纯增生开始到不典型增生最终发展为原位癌。有研究发现慢性结石性胆囊炎患者存在肿瘤抑制基因甲基化现象。House等用PCR方法检测发现，在胆囊中有6种肿瘤抑制基因P16、APC、P73、O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)、错配修复基因h M L H1、视黄酸受体-β2(RAR-β2)表达；另外，在15例正常人中仅有1例存在基因甲基化现象，出现甲基化的基因为错配修复基因h M L H1；在28%的慢性结石性胆囊炎患者中有基因甲基化，出现甲基化的基因为P16、MGMT、错配修复基因h M L H1，而在胆囊癌患者中有72%的病人至少有其中一种基因甲基化。从正常胆囊→慢性结石性胆囊炎→胆囊癌，甲基化的基因频率和数量的增多提示胆囊黏膜早期分子生物学的改变是导致癌变的重要原因，而结石引起的胆囊黏膜慢性炎症有可能是胆囊黏膜早期分子生物学改变的诱因。
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Mirri z i综合征患者是发生胆囊癌的高危人。有报道显示，在Mirri z i 综合征患者中胆囊癌发病率要高于一般胆结石患者。Nis h miura等检测了1759例胆囊切除术后标本，在18例Mirri z i综合征患者中有5例被查出患有胆囊癌，发病率为27.8%，而单纯胆结石患者胆囊癌的发病率为2%，两者比较有显著差异。另外，胆结石合并细菌感染也是诱发胆囊癌的重要因素。L u等应用PCR方法检测了46名胆囊癌患者细菌基因片断的表达情况，细菌DNA阳性率为78.3%(36/46)，阳性表达的细菌类型包括大肠杆菌、克雷伯杆菌、产气荚膜杆菌和梭状芽孢杆菌。研究表明胆结石合并细菌感染的胆囊中厌氧菌、梭状芽孢
杆菌能使胆酸脱氢为去氧胆酸和石胆酸，而这2种物质与致癌物多环芳香烃结构相似。肝螺杆菌感染也有可能是胆囊癌的诱发因素。Prad h an等研究发现胆囊癌病人肝螺杆菌感染率为85.71%。有报道发现伤寒沙门菌感染也可能是胆囊癌的诱发因素。S h ukla等发现在感染伤寒沙门菌的胆结石患者中，胆囊癌的发病率为29.4%，而对照组中未感染伤寒沙门菌的胆结石患者胆囊癌的发病率为10.7%。携带伤寒沙门菌的患者胆囊癌发病率是未携带者的8.47倍。有研究表明在结石合并有伤寒沙门菌感染的患者中，伤寒沙门菌紧贴于结石表面同时可在结石表面形成生物被膜，有助于细菌抵御外源性物质对其进行降解。伤寒沙门菌诱发胆囊癌的机制目前尚不清楚，可能与其形成的生物被膜使其抵抗外源性降解物质能力增强以及持续产生的β-葡萄糖醛酸酶使毒素及胆汁酸解离，同时产生高活化的中间产物与DNA结合导致其突变有关。
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(2)胆囊腺瘤与胆囊癌：胆囊腺瘤是常见的良性肿瘤，发病率从0.1%～10%不等，由胆囊腺瘤引发的胆囊癌已经引起了大家的广泛注意。张林等研究发现在直径＞1cm的腺瘤中异倍体明显高于直径＜1cm的腺瘤，直径＞1cm的腺瘤恶变几率明显增大。一般认为多发性、无蒂、直径＞1cm的腺瘤以及病理类型为管状腺瘤者具有明显的癌变潜能。腺瘤诱发胆囊癌的依据主要有3点：①组织学上存在着腺瘤向腺癌的移行；②大部分浸润性腺癌中有腺瘤组织成分；③随着腺瘤的增大癌变的几率增加；④从腺瘤到腺癌病人的发病年龄有递增趋势；
⑤良性腺瘤直径一般＜1cm，而恶性腺瘤直径通常都＞1cm。
(3)胰胆管合流异常与胆囊癌：胰胆管合流异常(anomalous pancreatico biliary j unction，APB J)是一种少见的先天性胆道系统畸形，胰管与胆管在十二指肠壁外提前汇合，形成的共同通道长度过长，使oddis括约肌失去调节作用，致使胰液和胆汁相互混合及逆流，最终导致胆道和胰腺发生病变。E lnemr 等报道在126例胆囊癌病人中有18.3%合并有APB J，且较先天性胆总管扩张的病人预后差。APB J诱发胆囊癌的机制仍不明确，可能为失去括约肌调节作用使胰液反流，而反流到胆道中的胰蛋白水解酶和磷脂酸A2被激活，后者产生溶血性卵磷脂发挥细胞毒作用，刺激胆囊黏膜上皮增生，黏膜反复的变质、渗出、增生及肠上皮化生最终引起癌变。另外，有研究表明基因表达在APB J中起重要作用。Matsubara等研究发现在5例胆囊癌合并胰胆管合流异常的胆囊上皮标本中，有60%(3/5)有K-ras基因突变，60%(3/5)有P53基因突变以及
80%(4/5)P53蛋白过表达，而在无胆囊癌合并胰胆管合流异常的胆囊上皮标本中，33.3%(8/24)的标本有K-ras基因突变，59.3%(16/27)的标本有P53基因突变，18.5%(5/27)的标本有P53蛋白过表达，试验结果有力证明在APB J患者中基因突变是引起胆囊癌变的重要因素。
(4)瓷性胆囊与胆囊癌：瓷性胆囊是指胆囊壁因钙化而形成质硬、易碎且呈淡蓝的一种特殊形状的胆囊，胆囊内有结石或钙沉淀物及浓稠的胆汁。瓷性胆囊是一种较少见疾病，在胆囊切除术标本中仅占0.06%～0.08%，患者胆囊癌发病危险度为12.5%～61%不等。Step h en等检测了麻省总医院的25900份胆囊标本，其中有44份胆囊钙化标本，包括17例完全壁内钙化和27例选择性黏膜钙化，在选择性黏膜钙化标本中胆囊癌发生率接近7%，选择性黏膜钙化与胆囊癌有明显关系，两者相对危险度为13.89，而完全壁内钙化与胆囊癌无明显关系。瓷性胆囊引起胆囊癌的机制仍不清楚，可能与胆管阻塞导致黏膜中钙盐沉积、胆汁淤积在胆囊内有关，也可能与胆石嵌顿引起胆囊钙化，导致营养缺乏，免疫力低下，使囊壁出血、瘢痕形成及透明化有关。但是又有学者指出瓷性胆囊与胆囊癌的发生无关。To w fig h等回顾性调查了10741例胆囊癌切除术后标本，其中有88例胆囊癌患者，没有钙化现象，有15例有胆囊钙化，因此瓷性胆囊引起癌变的机制仍需进一步研究。
(5)胆囊腺肌增生症与胆囊癌：胆囊腺肌增生症是以胆囊腺体和平滑肌增生为特点的一种非炎症性胆囊疾患，分为基底型、节段型、弥漫型。过去认为胆囊腺肌增生症无癌变可能，最近有报道指出胆囊腺肌增生症可发生癌变。Nabatame等研究指出在节段型胆囊腺肌增生症患者中胆囊癌发病率为 6.6%(22/334)，而在无腺肌增生症患者中胆囊癌发病率为4.3%(181/4226)，而其他2种类型腺肌增生症未发现与胆囊癌发生相关。胆囊腺肌增生症引起胆囊癌的机制尚不清楚，有研究发现节段型胆囊腺肌增生症易引起胆囊结石的形成。Nis h miura等检测了1099例胆囊切除术后标本，其中有156例有胆囊腺肌增生症，包括99例节段型、54例基底型以及3例弥漫型，88.9%的节段型腺肌增生症病人合并有胆囊结石，而在无腺肌增生症的病人中仅有52.3%合并有胆囊结石，节段型胆囊腺肌增生症诱发胆囊癌的机制可能与其易形成胆囊结石有关。目前多数学者认为胆囊腺肌增生症，尤其是节段型胆囊腺肌增生症为胆囊癌的癌前病变。
(6)女性性激素与胆囊癌：各国流行病学调查均显示女性胆囊癌发病率高于男性，在我国胆囊癌发病率男∶女之比为1∶1.98，女性发病率显著高于男性，女性性激素可能在胆囊癌的发病中起着重要作用。Wang等试验发现在小鼠体内雌激素(E R)-α过量表达可导致胆固醇大量合成，胆汁分泌过多。高浓度的胆固醇胆汁液体有利于胆固醇结晶的析出和结石的形成，结石的机械性刺激和并发的炎症反应促进了胆囊癌的发生。Baskaran等应用酶链免疫测定法检测了胆囊中雌激素受体和孕酮受体的含量，其中包括21例胆囊癌、19例胆囊结石、6例偶然被切除了正常胆囊的患者，雌激素受体在21例胆囊癌病人中有9例表达，在19例胆结石病人中有4例表达，在6例正常人中仅有1例表达；孕酮受体在18例胆囊癌病人中有13例表达，在12例结石病人中4例表达，正常人中无表达。另外，孕酮受体表达与肿瘤分期呈负相关，Co x回归分析表明孕酮受体是发生胆囊癌的独立的危险因素。Baskaran等认为女性性激素
与胆囊癌的发生有密切关系且孕酮受体表达率可作为胆囊癌患者预后的重要指标。陈炯等应用免疫组化技术对106例胆囊癌、61例胆囊良性病变石蜡切片进行雌激素、孕激素检测，两者阳性率分别为67%和57%，试验表明胆囊癌的分化程度与性激素受体阳性率有明显关系，性激素受体的检测可以反映肿瘤的分化程度，也是胆囊癌的重要生物学标志。Sumi等发现E R-β受体在有淋巴结转移、低分化或晚期胆囊癌病人中低表达，E R-β受体表达与胆囊癌恶性程度成反比，E R-β受体的测定有助于判断肿瘤的恶性程度。
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(7)其他危险因素：研究证实长期接触橡胶、金属的产业工人是胆囊癌的高发人。有病例对照研究表明：总热量及碳水化合物摄入过多与胆囊癌的发生呈正相关，而纤维素、维生素C、维生素B、维生素E及蔬菜水果能减少胆囊癌发病的危险性。另外，肥胖病人也是胆囊癌的高危人，肥胖病人体内的胆固醇合成量绝对增加，胆固醇易过饱和，而胆固醇过饱和是形成结石的重要原因。
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