徐志红 李俊凯*
(长江大学湿地生态与农业利用教育部工程研究中心 荆州434205)
摘要: 昆虫生长调节剂以其高选择性，低毒，不易产生抗性，环境友好和生态安全被称认为是一类理想的农药，一直备受关注。本文综述了双酰肼类昆虫生长调节剂的作用机理和高活性化合物合成的最新研究成果，旨在为开展基于双酰肼类新型昆虫生长调节化合物的设计和合成提供参考。 关键词：昆虫生长调节剂 双酰肼类 作用机理 合成
Progress in the diacylhydrazines insect grouth regulative compounds
Xu, Zhihong Li, Junkai*
昆虫生长调节剂，包括蜕皮激素、保幼激素、几丁质合成抑制剂等，双酰肼类作为十分重要的商品化的品种，以其高选择性，微毒甚至无毒，不易产生抗药性，环境友好和生态安 全成为第三代农药，普遍认为是一类理想的杀虫剂。本文从作用机理和化学物合成研究进展两方面对双酰肼类昆虫生长调节剂进行综述。 1双酰肼类昆虫生长调节剂作用机理的研究进展
蜕皮激素是昆虫前胸腺分泌的一种内激素，主要为类固醇类物质，如20-羟基蜕皮酮(20E)。但是，天然的蜕皮激素结构复杂，分离困难，很难大规模应用。抑食肼以及美国罗姆-哈斯公司随后开发的虫酰肼、甲氧虫酰肼等几种双酰肼类杀虫剂在结构上完全不同于天然蜕皮激素，却能模拟20E与蜕皮激素受体复合物相互作用，实现蜕皮激素的功能。药剂与受体复合物结合后，与蜕皮激素作用类似，激活基因表达，启动蜕皮行为。然而，昆虫正常蜕皮的完成是由蜕皮激素、保幼激素、羽化激素等激素协调作用的结果[1]，由于双酰肼类化合物只是模拟蜕皮激素作用，使 “早熟的” 蜕皮开始后却不能完成而导致昆虫死亡。这种蜕皮的中止可能是由于血淋巴和表皮中的双酰肼类化合物抑制了羽化激素释放所致[2];也可能是由于大量保幼激素的存在造成的，因为只有在保幼激素浓度降低，蜕皮激素大量存在情况下才能完成变态蜕皮[3]。Wing 等[4]发现抑食肼（RH-5849）能在烟草天蛾幼虫的任何阶段使蜕皮提前启动，这种提前启动蜕皮的现象不需內源的20E存在。
昆虫取食中毒剂量的双酰肼化合物RH-5849青果素或虫酰肼（RH-5992）后，4-6 h内停止进食，并开始蜕皮，24 h后，中毒昆虫的头壳早熟开裂，准备蜕皮而又不能继续［5,6］，造成中毒昆虫头壳下形成的新表皮骨化、鞣化不完全，中毒昆虫排出后肠，血淋巴和蜕皮液流失，导致脱水，最终死亡。RH-5849能抑制鞘翅目、鳞翅目及双翅目的雌性昆虫卵巢管的发育，对雌性成虫有化学不育活性；RH-5849可导致美洲脊胸长蝽绝育［7］。
如同20E一样，双酰肼类似物与受体复合物EcR-USP二聚体结合。组合配体20E-EcR-USP结合到蜕皮应答因子并激活多个基因。20E和双酰肼化合物都能诱导同样构型的蜕皮激素受体（EcR）和早期的基因CHR75和CHR3。在诱导基因转录后，20E被生物体消除了，这样蜕皮过程中后面两个不需要20E的阶段就能顺利进行。相比而言，由于双酰肼类化合物的存在，生物体不能将之消除，不需要20E存在的昆虫蜕皮的后两个阶段就无法进行，结果导致一个不完全的，早熟的蜕皮，使幼虫死亡[8,9]。
2新型双酰肼类化合物的研究现状和发展动态
双酰肼类昆虫生长调节剂的第一个品种是美国罗姆-哈斯公司于1988年上市的抑食肼（RH-
5849），随后，该公司又开发了虫酰肼（RH-5992），氯虫酰肼（RH-0345）和甲氧虫酰肼（RH-2485），环虫酰肼为日本化药株式会社和三共株式会社共同开发并商品化的双酰肼昆虫生长调节剂，于1999年在日本获得登记并进入市场。呋喃虫酰肼（JS-118）是国家南方农药创制中心江苏基地研究开发的双酰肼类昆虫生长调节剂。
新型双酰肼类昆虫生长调节剂的研究主要是以美国罗姆-哈斯公司研发的四个品种为先导化合物，通过电子等排或者类同合成进行结构改造和修饰，而获得了大量的具有高杀虫活性的化合物。对双酰肼类先导化合物结构的改造和修饰，主要从三个个方面进行：芳环A，肼桥和芳环B（如模式结构1所示）：
2.1芳环A的修饰
芳环A上的取代基的电子效应，空间位阻对杀虫活性有直接的影响。2001年，汪清民等以二茂铁结构替代普通的苯环（化合物2），也有一定的杀虫活性，但是，活性有所下降[10]。
2002年，Sawada等将20-羟基蜕皮酮与抑食肼的结构进行比对，让结构类似的部分重合，设计合成了如下模式结构3的系列化合物。生测结果显示，当X, Y=O时，苯并五元环和六元环时杀虫活性最好，高于对照药剂抑食肼，并与虫酰肼活性相当[11]。该课题组进一步按模式结构4合成了一系列化合物，发现，当X=CH2, Y=O, n=2, R1=CH3, R2=R3=H时（即环虫酰肼）杀虫活性最高，对斜纹夜蛾的LC50达到0.89mg/L，优于对照药剂虫酰肼（LCj biol chem50=3.4mg/L）[12]，且该化合物合成路线简单，可作为新化合物研究的先导化合物；2003
年，张湘宁等报道了一个含呋喃环的N-叔丁基双酰肼化合物，命名为呋喃虫酰肼，其对小菜蛾，甜菜夜蛾和菜青虫的田间防效优于或者相当于虫酰肼[13]。
2007年，杨光富等报道了系列化合物5，该系列化合物对东方粘虫的杀虫活性有所降低，低于对照药剂抑食肼[14]。
2009年，黄志强等分别是以环虫酰肼和呋喃虫酰肼为先导化合物，合成了两个系列的化合物6和7，其杀虫活性下降[15]。表明苯并二氢呋喃环和苯并二氢吡喃的位置对杀虫活性的
影响极大。同年，黄志强等还合成了两个系列的化合物8和9，并测定了其杀虫活性，结果表明对部分昆虫的杀虫活性与呋喃虫酰肼相当甚至更高 [16]。
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此外，2011年，黄志强等还合成了一个系列的苯并呋喃环化合物10, 11和12，其杀虫活性略低于对照药剂呋喃虫酰肼[17]。
2.2肼桥的修饰
肼桥被认为是双酰肼类昆虫生长调节剂的重要活性结构，主要有两个可修饰的部位，分别是肼上两个N的取代基，其中，叔丁基被认为是必须的，如果脱掉了叔丁基，或者以其他
基团替代叔丁基的化合物，其杀虫活性都会显著下降，甚至失去杀虫活性。2001年，Mulvihill等用甲酸酯替代模式结构1中的R，合成了一系列化合物13，改善了甲氧虫酰肼自身高的成晶性和低的水溶性，并降低了剂型加工的困难[18]。
2001年，Cao等[19]报道了一类以乙酸酯取代肼桥上的R基团的化合物14，其中4个化合物对三龄粘虫的LC50低于10mg/L。
2001年，汪清民等[20]报道了一系列硫取代的双酰肼类化合物15，其中R=3,5-Me2的杀虫活性与抑食肼相当。
2002年，汪清民等报道了一类双酰肼的S-氨基亚磺酰类似物16，部分化合物表现出较好的杀虫活性[21]。2008年，赵奇奇等又补充了在苯环A上有乙基，苯环B上有3,5-二甲基取代
的一个系列这类化合物，表现出更高的杀虫活性，化合物IIIK（R1R2=吗啉环）对东方粘虫的杀虫活性比对照药剂虫酰肼更高生物化粪池[22]。
2002年，Sawada等报道了一系列肼桥上有取代基的化合物17，生物活性结果显示，当N-叔丁基脱掉时，活性完全消失。而当Z=CN和SCCl3时，化合物也有较高的杀虫活性，其活性略低于Z=H的活性，而当Z为甲基，甲醚，甲乙醚，炔丙基以及甲醛基时，其活性都显著下降[23]。
2004年，毛春晖等报道了一系列肼桥上N-乙二酰取代的双酰肼类化合物18，部分化合物的杀虫活性与抑食肼相当[24,25]。
2005年，尚坚等[26]人报道了一系列硫代N-甲基氨基甲酸酯类化合物19，部分化合物的活性高于对照药剂虫酰肼。2007年，尚坚等又报道了另外一类硫代N-甲基氨基甲酸酯类化合物20，部分化合物对东方粘虫的杀虫活性也高于对照药剂抑食肼[27]。这两个系列化合物的设计就是应用活性亚结构拼接的原理，将传统的氨基甲酸酯类杀虫剂与双酰肼类昆虫生长调节剂进行拼接，得到的大部分化合物表现出较高的杀虫活性，有的化合物甚至高于两个母体化合物，而且，溶解性有明显改善，药效发挥速度也有明显提高。
2007年，赵奇奇等报道了一系列双酰肼桥上引入烷氧硫醚的双酰肼类化合物21，其中，化合物A（R=methyl，R1=Et，R2=3, 5-Me2）对东方粘虫和甜菜夜蛾等害虫的田间药效优于对照药剂虫酰肼，表现出较好的开发应用前景[28]。2008年，赵奇奇等又报道了一类肼桥上引入二硫醚的双酰肼类化合物22，表现出与对照药剂虫酰肼相当的杀虫活性[22]。
2010年，尚坚等[29]报道了一类双酰肼类化合物23，同样是应用活性亚结构拼接的原理，将吡虫啉对接到抑食肼上得到一类新的化合物，这类化合物中部分化合物表现出比母体化合物抑食肼更高的杀虫活性，并认为吡虫啉的引入有助于杀虫活性的提高；而且，合成的化合物相对于抑食肼其溶解性有较大的改善。毒力结果表明，在高浓度下新化合物能和吡虫啉一样在2h内杀死豌豆蚜，而在低浓度下能和抑食肼一样在3d后引起东方粘虫不正常的蜕皮而死亡，这个结果同样让人看到了活性亚结构拼接诱人的前景。
2002年，Toya等对报道了一类对肼桥上的两个N环化的双酰肼类化合物24，其中，n=1, 2和3，R=Cl，NO2和OCH3，R’=H和CH3，然而，环化的结果是其杀虫活性完全丧失，晶体结构表明，环化后空间结构发生较大变动，可能这种变化正是杀虫活性消失的主要原因[30]。
2.3芳环B的修饰
芳环B的修饰一直不被重视，商品化的品种在芳环B上的取代基只有两种H和3, 5-二甲基，对芳环B修饰的研究也不多。2002年，汪清民等报道了一类双酰肼类化合物25和26，然而，其杀虫活性很低[31]。
2008年，毛春晖等报道了一类新的双酰肼类化合物27，其中，Rn分别为H, (2,3,4)-Me, 2,4-(Me)2, 3,5-(Me)提提热2, 2,4,6-(Me)3, (2,3,4)-MeO, 3,4-(MeO)2, 3,4,5-(MeO)3, 4-C2H5O, (2,3,4)-Cl, 2,4- Cl2, 3,5-Cl2, 2,4,6-Cl3, 2-NO2-4-Cl, 2-Cl-4-NO2, 2,6-Cl2- 4-CF3, 2-F, 2,4-F2, (3,4)-F, (2,3,4)-NO2，当Rn为3-Me，3,5-(Me)2和2-NO2-4-Cl时对东方粘虫的LD50低于3mg/L，杀虫活性略低于对照药剂虫酰肼（1.593mg/L垃圾焚烧），表现出较好的杀虫活性[32]。
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