REFINE TECHNOLOGY手指灯
Refine Technology制造和世界范围内销售最好的细胞截留设备ATF™系统，ATF™系统主要因为能支持极高细 胞密度而闻名，可用于研发至大规模商业化生产，ATF™同样也为生物产品工艺的每一个阶段提供优化和支持。FACILITY 设备 在工艺研发和生产中引进新的技术和方法时，设备必须能促使工艺优化和提高综合效率。不同公司，不同阶段，设备目标可能有所不同，但是，对于所有公司而言，不管公司规模大小、产品还是财政状况不同，有些目标肯
定是相似的，这些相似的目标包括增加蛋白表达量，降低成本，提高灵活性
ATF™系统不管是通过极高细胞密度培养提高蛋白产量，还是通过快速低剪切力细胞收获以及随之简化下游操作等，都为实现这些目标提供了很多机会。利用ATF™系统优势将多种优化改进结合起来，会得到简单并且激动
人心的新的生物制造“未来工厂”典范，这样的“未来工厂”具有小规模、多产品、灵活度高、高产量特点，从
而使得成本减少。它可以不需要大规模（甚至中等规模）的不锈钢生物反应器就能生产满足市场需要的抗体，
也可以使得疫苗生产多样化，能够使得产量迅速增加，从而可以快速响应各地需求。
在评估ATF系统的影响时，最直接的改变通常是获得上十倍的生物反应器产量，在大规模生产环境中需要很好
的理解这一改变，以保证将这一改变真正在大规模商业化生产时实现。比如，一个成功的上游工艺可能导致下
游工艺瓶颈，所以Refine也将ATF系统的应用进行了延伸以满足整体的工艺强化要求。
我们意识到提供不同的方法解决同样的问题并且在实
现过程中允许高的灵活性非常重要。不管是用于N-1
步骤时为获得高密度种子的扩增还是用于最终生产发
酵，大规模灌培养流渐渐成为主流。现在可以使用浓
缩灌流培养方法（Concentrated Perfusion）可以获bdav
得1g/L/day蛋白产量，这意味着一次性的1000L生
物反应器能够每天生产1Kg蛋白– 显然超过了很多人
的期望。但是，除非公司理解如何最好的利用这样的更高产量，否则连续收获产品并不会被所有人喜欢。所以，我们也为这些公司提供了一次浓缩收获产品的方式，超滤（UF）步骤能获得超过100m的极高细胞密度，根据
细胞特定产率，能够获得20g/L甚至更高的蛋白产量。
ATF系统可以在哪些方面影响你的工艺或者设置？
工艺开发生产
缩短工艺开发时间√ n/a
-只需要一种细胞培养基，可以简化工艺开发时培养基分析
-很容易达到高细胞密度，使得开发高表达量细胞株不再那么需要
简化和减少研发实验空间√ n/a -在细胞系和产物之间，浓缩灌流培养工艺(concentrated perfusion)基本不需要对设备进行优化
-通过放大过程时直截了当的流量计算，下游开发也相应减少
在一次性设备的帮助下，可以增加生产规模数量√√
-不需要无菌和清洗空间
-很方便的整合至一次性生物反应器
增加过程效率（体积产量，产量等）√√-极大增加体积产率
-容易获得高产量，并移除离心收获步骤
在同样的产量下，降低劳动力和工厂占地面积√√-同样的产能需求，生物反应器规模缩小10倍
-移除了传统的最初的复苏设备，很小的占地面积
设备具有很高的使用灵活性，最小的资金投入√√-不同孔径的滤器选择，可以对大部分蛋白、病毒和分子进行分离、浓缩、清洗和洗滤操作
TECHNICAL 技术
ATF™系统最初设计是用于哺乳动物细胞灌流培养工艺，其使用中空纤维滤器达到有效的细胞分离，同时具有低剪切力和能开发出可靠的大规模生产工艺特点。这种过滤系统很快被采用为理想的细胞截留设备，并应用于许多大规模商业化灌流生产中。
传统的用于研发的玻璃生物反应器和用于生产的不锈钢生物反应器很容易与ATF系统进行连接，ATF系统通过各种不同的标准接头和端口连接至不同的发酵设备，比如Sartorius /Braun BBI, Applikon, New Brunswick, Bioengineering, Biolafitte/Pierre Guerin等。
一次性系统越来越快的被采用，从最初的摇动装置和Wave类型系统，到搅拌类型的一次性袋式生物反应器，都需要新的一次性接头，以方便Refine的细胞截留和灌流设备的连接。连接头比如Pall Kleenpack, GE DAC 以及Sartorius Stedim Opta等都能很好的应用于ATF和一次性生物反应器的连接。现在，ATF系统基本可以连接所有类型不同规模（1-1000L）一次性生物反应器：Sartorius Cultib
ag 和 STR, XCellerex, Hyclone, GE Wave, ATMI, NBS Celligen Blu 以及 Millipore CellReady等
在过去10年，Refine一直在为ATF系统提供不同类型的滤器，最近70um的筛选组件（screen module）也被证明特别受到市场欢迎：70um的筛选组件适合于贴壁细胞的微载体培养工艺。有一些基于MDCK和Vero细胞的疫苗工艺，已被证明非常适用于使用ATF系统。在过去的几年，大规模干细胞培养工艺面临新的挑战，干细胞通常生长在微载体上，在培养时通常需要多次的清洗以及细胞微载体分离步骤，因此也能运用ATF系统得到轻松实现各种繁琐步骤，ATF系统也能用于低剪切力环境下快速浓缩干细胞。
APPLICATIONS 应用
使用ATF™获得最佳的结果的关键在于了解其各种不同的应用。
PERFUSION & CONCENTRATED PERFUSION 灌流和浓缩灌流
中空纤维系统的应用已有很长历史并有各种不同的结果，这类系统和其他细胞截留系统反复出现的问题是无菌的保持和工艺放大困难。许多细胞截留系统的放大是基于表面积或者不同分离腔，这样转移
至生产环境时，对于运
行稳定性和效率而言是个非常大的挑战。比如，许多使用内置旋转过滤器或者离心机的公司，一般会投入大量的时间以进行设备使用的优化。
一般的细胞截留设备都会有细胞损伤和生物反应器外的滞留时间问题。ATF™系统可以很好的解决这些问题。ATF系统工艺基本上是线性放大，并且安装迅速，操作、认证和维护简单。使用ATF系统进行的工艺开发会变
永磁马达
得非常容易，基本上不需要去考虑设备优化方面的问题，所以可以将所有的时间用于培养基和反应器条件的优化。ATF系统能显着快速提高细胞密度。
关键优势包括：
∙低剪切力
∙生物反应器内细胞生长环境均一
∙促使更快速的细胞生长
结合高的活力和高的生长速度这些优势，使得几乎所有的细胞系都能获得高的细胞密度。
Perfusion 灌流
当蛋白稳定性低或者细胞株表达量低时，灌流培养工艺是个非常经济的选择。灌流培养工艺过去因为复杂、不可
靠且操作困难的设备而使得其吸引力大大降低。现在，这些都不再是问题，ATF系统使得灌流培养工艺变得非常简单—甚至会比补料批次培养工艺更简单。
弹簧包
Concentrated Perfusion 浓缩灌流
传统灌流已经淘汰-浓缩灌流新近崛起！
传统的灌流培养仍然是市场上非常成功的工艺典范。不少已上市药物和将要上市药物是采用灌流培养工艺生产。现在，在ATF系统的引导下，灌流培养工艺越来越盛行。那么，什么是浓缩灌流，它是怎样改进传统的灌流方法的呢？
关键优势包括:
∙极高细胞密度，范围70-200m/ml
∙细胞活力大于90%
∙1-3vv/day的培养基（不需要更多）
∙与传统灌流培养工艺过程控制一样简单，但是更高的产量
∙能应用于仅仅为了提高细胞密度（不含蛋白或病毒）-比如ATF系统的高细胞密度库建立应用
CFB: Concentrated Fed-Batch 浓缩补料批次
这是一种令人激动的细胞培养平台技术。对比补料批次培养工艺，它能得到更高的细胞数和产物浓度。补
车模门
料批次培养工艺在世界范围内的生物制药行业得到广泛应用，这是一种稳定的平台技术并具良好的重复
性。但是，来自工业上的挑战（同一适用症药物竞争、降低生产成本等）使得需要更多新的选择。CFB 工
艺为制药工业提供了一个极好的选择。
已有报道称，将CFB 工艺用于 CHO细胞培养，可以使得产物表达量达到17g/L，而且在其它细胞系中表
达量甚至会更高。
关键优势包括:
∙结合浓缩灌流和补料批次培养工艺的优势
∙更快的生长速度，2周内达到极高细胞密度，范围70-230m/ml
∙细胞活力大于90%美甲片
∙直接的补料控制策略
∙一次收获：CHO可以达到17g/L甚至更高
ADHERENT CELLS 贴壁细胞
Microcarriers 微载体
清洗，浓缩，灌流，快速培养基交换，胰酶消化，清洗，细胞-微载体分离，病毒灌流，病毒收获
微载体培养工艺因为自身特点，较一般浓缩补料批次或者补料批次工艺要复杂。工艺一般需要生物反应器的准备，以及大量清洗步骤，这意味着需要大量的人工操作，并有很多关键点存在潜在污染风险。
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