一种合成奥贝胆酸的方法与流程

1.本发明涉及医药化工医药领域，具体地，发明涉及一种，具体涉及一种合成奥贝胆酸的方法。

背景技术：

2.奥贝胆酸(obeticholic acid，商品名ocaliva)是由美国intercept制药公司研发的新一代原发性胆汁性肝硬化(pbc)药物，intercept公司最早于2016年5月27日获美国fda批准上市，于2016年12月12日获欧盟批准上市，是一个全球化上市药物，用于原发性胆汁性肝硬化(pbc)，是近20年来首个获批pbc的药物。
3.奥贝胆酸是一种口服生物利用的半合成胆汁酸衍生物和核胆汁酸受体法尼西德x受体(fxr)的激动剂，可用于降低肝脏对胆汁酸的暴露。口服后，奥贝胆酸以肝脏和肠道中表达的fxr为目标并与之结合，激活fxr介导的胆汁酸、炎症、纤维化和代谢途径。这抑制了肝细胞中胆汁酸的产生，增加了胆汁酸从肝细胞中的转运，从而减少了肝脏对胆汁酸的暴露。fxr在胆汁酸平衡中发挥重要作用，并参与肝脏和肠道炎症及肝脏纤维化。奥贝胆酸结构式如下：
[0004][0005]
目前主流的奥贝胆酸合成路线以下面的路线为基础：
[0006][0007]
此路线用三甲基硅基保护基羟基，以及在强碱条件下将酮转化为烯醇硅醚，在乙醚的作用下与乙醛反应，经钯碳加氢还原烯键，最后经过硼氢化钠还原羰基同时进行差向异构化得奥贝胆酸i。该工艺路线的缺点在于三甲基硅基保护基稳定性较差，容易
在反应过程中脱掉，同时，与乙醛反应需要用到无水乙醛，无水乙醛易挥发且具有强烈刺激性，使用不便。

技术实现要素：

[0008]
本发明提供一种合成奥贝胆酸的方法，以3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸式(ⅱ)为起始原料，经关环反应和羟基保护得到式(ⅲ)，式(ⅲ)在碱性条件下与乙酸乙酯反应得到式(ⅳ)，式(ⅳ)经乙酰化后得到式(
ⅴ
)，式(
ⅴ
)经还原脱保护得到奥贝胆酸式(ⅰ)，所述方法原料易得，操作简单，收率高，纯度高，适合工业化生产，解决现有方法中保护基稳定性差，用到刺激性乙醛等缺点。
[0009]
本发明的具体合成路线概括如下：
[0010][0011][0012]
为了实现该目的，本发明提供以下技术方案，一种合成奥贝胆酸的方法，具体包括以下步骤：
[0013]
1)式(ⅲ)的制备
[0014][0015]
其中：
[0016]
r为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基；
[0017]
g为苄基，对甲氧基苄基
[0018]
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸式(ⅱ)加到合适的溶剂中，加入合适当量氨基醇，在合适的温度下反应完全后，经适当的后处理，再加入合适当量的钠氢与苄卤或者取代苄卤，反应完全后，经适当的后处理得到式(ⅲ)；其中：
[0019]
起始原料为3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸式(ⅱ)；合适的溶剂为甲苯，二甲苯，优选为甲苯，二甲苯；氨基醇为乙醇胺，2-氨基丙醇，2-氨基丁醇，2-氨基戊醇，2-氨基-3-甲基丁醇，2-氨基-3,3-二甲基丁醇，优选为乙醇胺，2-氨基丙醇，2-氨基丁醇，2-氨基-3-甲基丁醇，2-氨基-3，3-二甲基丁醇；式(ⅱ)与氨基醇的摩尔比为1：1～1：1.2，优选为1：1。05～1：1.1；式(ⅱ)与钠氢的摩尔比为1：1～1：1.2，优选为1：1.1～1：1.2；式(ⅱ)与苄卤或者取代苄卤的摩尔比为1：1～1：1.2，优选为1：1.1～1：1.2；
[0020]
2)式(ⅳ)的制备
[0021][0022]
式(ⅲ)与乙酸乙酯分散到合适溶剂中，加入合适当量的醇钠，在合适的温度下搅拌反应完全后，经适当的后处理得到式(ⅳ)；其中：
[0023]
合适的溶剂为甲苯，dmso，dmf或者其混合物，优选为甲苯，dmso，dmf或者其混合物；碱为甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，优选为甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾；式(ⅲ)与碱的摩尔比为1：1～1：6，优选为1：1.5～1：4
[0024]
3)式(
ⅴ
)和式(ⅵ)的制备
[0025][0026]
将式(ⅳ)加入到合适的溶剂中，加入何时当量碱与乙酰化试剂，搅拌反应完全后，经适当的后处理得到式(
ⅴ
)跟式(ⅵ)；其中：
[0027]
合适的溶剂是四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，优选为四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃；碱为吡啶，2-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，三乙胺，二异丙基乙胺，dbu，优选为吡啶，2-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，二异丙基乙胺，dbu；乙酰化试剂为乙酸酐，乙酰氯，优选为乙酸酐，乙酰氯。
[0028]
4)奥贝胆酸式(ⅰ)的合成
[0029][0030]
将式(
ⅴ
)跟式(ⅵ)加入到合适的溶剂中，在金属催化剂的作用下，氢气还原一段时间后加入碱，继续搅拌反应完全后，经适当的后处理得到奥贝胆酸式(ⅰ)，其中：
[0031]
合适的溶剂是甲醇，乙醇，优选为甲醇，乙醇；金属催化剂为pd/c或ranneyni，优选为ranneyni；碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠，氢氧化钾。
具体实施方案
[0032]
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
[0033]
下面将通过实施例来更详细的描述本发明。
[0034]
实施例1由3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸制备奥贝胆酸
[0035][0036]
步骤一：式
ⅲ‑
a的制备
[0037]
10kg3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸2.12kg2-氨基丙醇催化量的硼酸与苯硼酸，加入80l甲苯中，加热分水至反应完全后，水洗至中性，有机层继续分水，控制水分小于0.5％，降温至0～10℃，分批加入1.7kg40％的钠氢，搅拌均匀后，加入3.6kg苄氯，完毕后升温至室温搅拌至反应完全后，经萃取浓缩后得到12.07kg式
ⅲ‑
a，收率90.7％，纯度98.5％。
[0038]
2)式
ⅳ‑
a的制备
[0039]
3.6kg甲醇钠分批加入到10kg式
ⅲ‑
a与80l甲苯、20l乙酸乙酯和10ldmso的混合液中，然后反应液升温至45～55℃搅拌反应完全后，经酸碱洗后，有机层浓缩得到9.53kg
ⅳ‑
a，收率88.2％。
[0040]
3)式
ⅴ‑
a和式
ⅵ‑
a的制备
[0041]
取5kg
ⅳ‑
a加入4l乙酸酐，2l吡啶和4l2-甲基四氢呋喃混合液中，升温至50～60℃搅拌反应完全后，加水分层，有机层浓缩得到5.24kg
ⅴ‑
a和式
ⅵ‑
a混合物(5：1)，收率97.5％。
[0042]
4)奥贝胆酸的合成
[0043]
取5kg
ⅴ‑
a和式
ⅵ‑
a混合物(5:1)加入到20l甲醇中，加入6kgranneyni，氩气置换三次，氢气置换三次，后升压搅拌反应2-4小时后，再压入10％的氢氧化钾甲醇溶液10l，继续氢化至反应结束，过滤浓缩，粗品经重结晶后得到3.07kg奥贝胆酸，收率82.1％，化学纯度99.4％，光学纯度99.1％。1hnmr(600mhz,dmso)δ(ppm)11.9(s,1h),4.29(d,1h),4.03(d,1h),3.49(s,1h),3.13(d,1h),2.01-2.31(m,2h),0.80-2.3(m,34h),0.67(s,3h)。
[0044]
实施例2由3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸制备奥贝胆酸
[0045][0046][0047]
步骤一：式
ⅲ‑
b的制备
[0048]
10kg3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸2.93kg2-氨基3-甲基丁醇催化量的硼酸与苯硼酸，加入80l甲苯中，加热分水至反应完全后，水洗至中性，有机层继续分水，控制水分小于0.3％，降温至0～10℃，分批加入1.86kg40％的钠氢，搅拌均匀后，加入4.5kg对甲氧基苄氯，完毕后升温至室温搅拌至反应完全后，经萃取浓缩后得到13.52kg式
ⅲ‑
a，收率91.4％，纯度98.5％。
[0049]
2)式
ⅳ‑
b的制备
[0050]
3.6kg乙醇钠分批加入到10kg式
ⅲ‑
b与80l甲苯、20l乙酸乙酯和10ldmf的混合液中，然后反应液升温至50～55℃搅拌反应完全后，经酸碱洗后，有机层浓缩得到9.39kg
ⅳ‑
b，收率87.5％。
[0051]
3)式
ⅴ‑
b和式
ⅵ‑
b的制备
[0052]
取5kg
ⅳ‑
b加入2l2-甲基吡啶和4l2-甲基四氢呋喃混合液中，控温0～10℃滴加1.5kg乙酰氯，滴加完毕升温至室温搅拌反应完全后，加水分层，有机层浓缩得到5.09kg
ⅴ‑
b和式
ⅵ‑
b混合物(3:2)，收率95.4％。
[0053]
4)奥贝胆酸的合成
[0054]
取5kg
ⅴ‑
b和式
ⅵ‑
b混合物(3:2)加入到25l乙醇中，加入6.5kgranneyni，氩气置换三次，氢气置换三次，后升压搅拌反应2-4小时后，再压入10％的氢氧化钠甲醇溶液10l，继续氢化至反应结束，过滤浓缩，粗品经重结晶后得到2.48kg奥贝胆酸，收率78.3％，化学纯度99.3％，光学纯度99.1％。1hnmr(600mhz,dmso)δ(ppm)11.9(s,1h),4.29(d,1h),4.03(d,1h),3.49(s,1h),3.13(d,1h),2.01-2.31(m,2h),0.80-2.3(m,34h),0.67(s,3h)。

技术特征：

1.一种合成奥贝胆酸的方法，其特征在于3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸式(ⅱ)为起始原料，经关环反应和羟基保护得到式(ⅲ)，式(ⅲ)在碱性条件下与乙酸乙酯反应得到式(ⅳ)，式(ⅳ)经乙酰化后得到式(
ⅴ
)，式(
ⅴ
)经还原脱保护得到奥贝胆酸式(ⅰ)；具体合成路线如下：其中：r为氢，甲基，乙基，丙及。异丙基。叔丁基；g为苄基，对甲氧基苄基。2.根据权利要求1所述的一种合成奥贝胆酸的方法，其特征在于包括如下步骤：1)式(ⅲ)的制备其中：
r为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基；g为苄基，对甲氧基苄基将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸式(ⅱ)加到合适的溶剂中，加入合适当量氨基醇，在合适的温度下反应完全后，经适当的后处理，再加入合适当量的钠氢与苄卤或者取代苄卤，反应完全后，经适当的后处理得到式(ⅲ)；2)式(ⅳ)的制备式(ⅲ)与乙酸乙酯分散到合适溶剂中，加入合适当量的碱，在合适的温度下搅拌反应完全后，经适当的后处理得到式(ⅳ)；3)式(
ⅴ
)和式(ⅵ)的制备将式(ⅳ)加入到合适的溶剂中，加入何时当量碱与乙酰化试剂，搅拌反应完全后，经适当的后处理得到式(
ⅴ
)跟式(ⅵ)；4)奥贝胆酸式(ⅰ)的合成将式(
ⅴ
)跟式(ⅵ)加入到合适的溶剂中，在金属催化剂的作用下，氢气还原一段时间后加入碱，继续搅拌反应完全后，经适当的后处理得到奥贝胆酸式(ⅰ)。3.根据权利要求2所述的一种合成奥贝胆酸的方法，其特征在于步骤(1)中所述起始原料为3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸式(ⅱ)；合适的溶剂为甲苯，二甲苯；氨基醇为乙醇胺，2-氨基丙醇，2-氨基丁醇，2-氨基戊醇，2-氨基-3-甲基丁醇，2-氨基-3，3-二甲基丁醇；式(ⅱ)与氨基醇的摩尔比为1：1～1：1.2；式(ⅱ)与钠氢的摩尔比为1：1～1：1.2；式(ⅱ)与苄卤或
者取代苄卤的摩尔比为1：1～1：1.2。4.根据权利要求2所述的一种合成奥贝胆酸的方法，其特征在于步骤(2)中；合适的溶剂为甲苯，dmso，dmf或者其混合物；碱为甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾；式(ⅲ)与碱的摩尔比为1：1～1：6。5.根据权利要求2所述的一种合成奥贝胆酸的方法，其特征在于步骤(3)中，合适的溶剂是四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃；碱为吡啶，2-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，三乙胺，二异丙基乙胺，dbu；乙酰化试剂为乙酸酐，乙酰氯。6.根据权利要求2所述的一种合成奥贝胆酸的方法，其特征在于步骤(4)中合适的溶剂是甲醇，乙醇；金属催化剂为pd/c或ranneyni；碱为氢氧化钠或氢氧化钾。7.根据权利要求2所述的一种合成奥贝胆酸的方法，其特征在于原料易得，操作简单，收率高，纯度高，适合工业化生产。

技术总结

发明涉及一种合成奥贝胆酸的方法，具体来讲步骤如下：以3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸式(Ⅱ)为起始原料，经关环反应和羟基保护得到式(Ⅲ)，式(Ⅲ)在碱性条件下与乙酸乙酯反应得到式(Ⅳ)，式(Ⅳ)经乙酰化后得到式(

技术研发人员：

林祥义 沈小良 夏吉利

受保护的技术使用者：

苏州匠化生物科技有限公司

技术研发日：

2022.08.17

技术公布日：

2022/11/25