恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的方法有手术、放射和药物(化学)，但在很大程度上仍是以化学为主。
抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药。抗肿瘤药物的发展起源于四十年代，以氮芥恶性淋巴瘤开始，经六十多年的发展，抗肿瘤药物已经有了很大的进展，成为抗肿瘤中非常重要的一环。通过联合化疗和综合化疗，可治愈病人或能够明显地延长病人的生命。由于对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展，为抗肿瘤药物的研究提供了新的方向和新的作用靶点。抗肿瘤药物通常按其作用原理和来源分可分为烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药有效成分，抗肿瘤金属配合物等。 第一节 烷化剂
烷化剂又被称为生物烷化剂是一类在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，它能与生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶类)中含有富电子的基
团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。烷化剂属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、胃肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。
按化学结构，目前临床使用的烷化剂药物可分为氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元卤醇类、亚类等。
1、氮芥类导针
载体部分 烷化剂部分
氮芥类药物是β-氯乙胺类化合物的总称，其结构可分为两部分：烷基化部分和载体部分。载体部分可以改善该类药物在体内的吸收、分布等动力学性质，提高其选择性和抗肿瘤活性。依据载体部分的化学结构，可将其分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥
和甾体氮芥。
（1）脂肪氮芥：
当载体部分为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥。由于烷基的供电作用，使脂肪氮芥的氮原子碱性比较强，在游离状态和生理pH（7.4）时，氮原子可使β-氯原子离去生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用。因此，对肿瘤细胞的杀伤能力也较大，抗瘤谱较广。但选择性比较差，毒性也比较大。脂肪氮芥的代表药物为盐酸氮芥（Chlormethine Hydrochloride）。
盐酸氮芥
（2）芳香氮芥：
考虑适当减少氮原子上的电子密度来降低氮芥的反应性，进而达到降低其毒性的目的，以芳香环取代氮芥结构的脂肪烃基，得到芳香氮芥。由于氮原子上的孤对电子和苯环产生共
轭作用，减弱了氮原子的碱性，其作用机制也发生了改变，不象脂肪氮芥那样很快形成稳定的环状乙撑亚胺离子，而是失去氯原子形成碳正离子中间体，再与亲核中心作用。芳香氮芥构效关系研究表明当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好，即苯丁酸氮芥(Chlorambucil)。临床上用于慢性淋巴细胞白血病，对淋巴肉瘤、何杰金氏病，卵巢癌等。
苯丁酸氮芥
（3）氨基酸氮芥：
基于肿瘤组织在其生长过程中需大量的氨基酸，因此，将天然存在的氨基酸作为氮芥药物的载体，以期增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，提高药物的疗效。例如用苯丙氨酸为载体的美法仑(Melphalan)，该药物对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤等恶性肿瘤有较好的疗效。将美法仑的氨基进行甲酰化得到氮甲(Formylmerphalan)，提高选择性并可降低毒性。虽然药用为消旋体，但研究表明左旋体有更强的活性，与其设计思想相符。
氮甲膨胀反应
*美法仑
化学名为（±）对-[双（β-氯乙基）氨基]苯丙氨酸：
本品为白或类白结晶性粉末，可溶于水。在不同介质中的比旋光度略有不同， [ ]D 25 +7.5°(c = 1.33 ， 1.0N 盐酸)， [ ] D 22 -31.5º(c = 0.67 ，甲醇)。mp. 182-183℃。
板间美法仑的化学结构包括氮芥和苯丙氨酸部分，其性质既有氮芥易在碱性水溶液中易水解的特点，亦有氨基酸与茚三酮的显反应。且有氨基酸两性的性质。
本品对精原细胞瘤的疗效较为显著，对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。选择性较高，
可口服活动脉灌注给药。
（4）甾体氮芥：
由于某些肿瘤细胞中存在载体激素受体，以甾体为激素作为载体，使所得的药物同具有烷化剂和激素的双重作用，例如用于前列腺癌和乳腺癌的磷酸雌莫司汀(Estra-mustine phosphate)和恶性淋巴瘤及慢性白血病的泼尼莫司汀（Prednimustine）。
磷酸雌莫司汀 泼尼莫司汀
（5）杂环氮芥：
鉴于体内存在诸多有杂环所构成的碱对，因此将杂环作为氮芥类药物的载体，其代表药物为环磷酰胺（Cyclophosphamide），在其分子设计中运用前体药物的设计思想，较其他氮芥类药物降低了毒性，已经成为临床上普遍使用的抗癌药物。在环磷酰胺结构的基础上，将环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上得到异环磷酰胺（Ifosfamide）。
*环磷酰胺
化学名为N，N-双（β-氯乙基）四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己烷-2-胺-2-氧化物一水合物。
本品含有一个结晶水时为白结晶或结晶性粉末，失去结晶水后即液化。本品在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解；可溶于水，但溶解度不大，水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短期内使用。mp.48.5~52 ℃。
考虑到在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织，所以涉及含磷酰胺基的前体药物环磷酰胺是在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯。在肿瘤组织中被磷酰胺酶
催化裂解成活性的去甲氮芥而发挥作用。此外磷酰基的强吸电子性可使氮原子上的电子云密度得到降低，不易形成反应活性的乙撑亚胺正离子，降低其的烷基化能力，达到减少毒副作用的目的，使毒性降低。所以环磷酰胺在体外对肿瘤细胞无效，只有进入体内后，经过活化才能发挥作用。而且研究结果表明环磷酰胺在体内的活化的部位是肝脏而不是肿瘤组织。
4-羟基环磷酰胺 磷酰氮芥 去甲氮芥
热转印墨水配方
环磷酰胺在肝脏中被细胞素P450氧化酶氧化生成4-羟基环磷酰胺，4-羟基环磷酰胺可经过进一步氧化代谢为无毒的4-羰基环磷酰胺；也可经过互变异构生成开环的醛基化合物。并在肝脏中进一步氧化生成无毒的羧酸化合物。而肿瘤组织中因缺乏正常组织所具有的酶，则不能进行上述代谢，只能经非酶促反应的β-消除生成和磷酰氮芥。磷酰氮芥及其它代谢产物都可经非酶水解生成去甲氮芥。他们均为强的烷化剂。
环磷酰胺在水中不稳定，即使是2%水溶液，在pH4.0~6.0时，磷酰胺基都不稳定，而当加热时更易分解，而失去生物烷化作用。
环磷酰胺的水解产物
本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。毒性比其它氮芥小，一些病人观察到有膀胱毒性，这可能与代谢产物有关。
氮介类药物的合成是以二乙胺醇为原料，用二氯亚砜或三氯氧磷等氯化试剂进行氯代而得到：
环磷酰胺的合成方法如下：
*异环磷酰胺
化学名为N- (β-氯乙基)-N’- (β-氯乙基)-四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己烷-2-胺-2-氧化物一水合物。
异环磷酰胺也为前体药物，在体内经酶代谢活化后发挥作用。虽然它的代谢途径和环磷酰胺基本相同，但异环磷酰胺经代谢可产生单氯乙基环磷酰胺而产生神经毒性。
异环磷酰胺的抗瘤谱与环磷酰胺不完全相同，临床用于骨及软组织肉瘤，非小细胞肺癌，乳腺癌，头颈部癌、子宫颈癌、食道癌的。由于主要毒性为骨髓抑制、出血性膀胱炎等肾脏毒性、尿道出血等，须和尿路保护剂美司纳（巯乙磺酸钠）一起使用，以降低毒性。
2、乙撑亚胺类
脂肪氮芥类药物在体内转变为乙撑亚胺活性中间体而发挥烷基化作用，这促使对乙撑亚胺基团的化合物抗癌活性的研究。同样为了降低乙撑亚胺基团的反应性，在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用。此类中的噻替哌（Thiotepa）和替哌(Tepa)，其结构中的氮杂环丙环基团与核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的3-N和7-N进行烷基化，产生抗肿瘤活性。
替哌
*塞替哌
化学名为三（1-氮杂环丙基）硫代磷酰胺
口罩成型机>日盲紫外探测器
本品为白结晶性粉末、无臭或几乎无臭。易溶于水和乙醇中，mp.52~57℃。
由于含有体积较大的硫代磷酰基脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注射给药。本品进入体内后迅速分布到全身，在肝脏中很快被肝脏P450酶系代谢生成替哌，而发挥作用，因此噻替哌可认为是替哌的前体药物。
噻替哌临床上主要用于卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，由于可直接注射入膀胱，所以是膀胱癌的首选药物。
3、亚类
将β-氯乙基与亚相连，即得亚类抗肿瘤药物。由于N-亚硝基的存在，使得与亚硝基的氮原子与相邻碳之间的键变得不稳定，在生理pH环境下易发生分解，生成亲核性试剂与DNA发生烷基化，达到的作用。
*卡莫司汀
化学名为1，3-双（2-氯乙基）-1-亚：又名；卡氮芥，BCNU
卡莫司汀具有广谱的抗肿瘤活性。由于结构中的β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤及恶性淋巴瘤等并且与其它抗肿瘤药物合用时可增强疗效。但有迟发性和累积性骨髓抑制的副作用。
亚药物在酸性和碱性溶液中相当不稳定，分解时可放出氮气和二氧化碳。
将卡莫司汀分子中的一个β-氯乙基用环己基替代，得到洛莫司汀(Lomustine)。它对脑瘤的疗效虽不及卡莫司汀，但对何杰金氏病、肺癌、及若干转移性肿瘤的疗效优于卡莫司汀。若以甲环己基取代环己基得到司莫司汀(Semustine)，其抗肿瘤疗效优于卡莫司汀和洛莫司汀，且毒性较低，临床用于脑瘤、肺癌和胃肠道肿瘤。考虑到若增大此类药物的水溶性，可降低毒性，则将糖基引入本类药物中如氯脲霉素（Chlorozotocin），由于其水溶性
增加，毒副作用降低，特别是对骨髓抑制的副作用较低。
洛莫司汀
链佐星
司莫司汀
可用下面的合成方法进行合成：
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议