第29卷第5期中国组织化学与细胞化学杂志Vol.29.No.5 2020年10月CHINESE JOURNAL OF HISTOCHEMISTRY AND CYTOCHEMISTRY October.2020性腺外卵黄囊瘤9例临床病理分析 贺峥1,2**，申发燕'，罗春华2，卢建兰3
(1厦门大学附属第一医院病理科；2厦门市中医院病理科；3厦门市湖里区江头街道社区卫生服务中心，
厦门361003)
〔摘要〕目的探讨性腺外卵黄囊瘤9例的临床特点及病理学特征。方法回顾性分析9例性腺外卵黄囊瘤的临床特点、病理学特征、免疫组织化学表型及生物学特点，并复习相关文献。结果患者女性多见，大多数患者(8/9例,88.9%)血清甲胎蛋白(AFP)升高，发病年龄8个月〜46岁，平均年龄13.9岁；骶尾部多见，宫颈、阴道、纵膈等其他部位也可发生；肿物最大径3〜14.7cm，平均8.6cm；显微镜下观察肿瘤细胞排列呈疏松网状、腺管状及乳头状，部分病例可见S-D小体、玻璃样小滴及肾基底膜样物质。免疫组织化学特点：肿瘤细胞磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypican-3)(5/5例)阳性，婆罗双树样基因4(SALL4)(4/4例)阳性，CK(6/6例)阳性，AFP(3/3例)阳性，p53(3/3例)阳性，Hep、CDX2、PLAP、CEA、EMA、HCG部分阳性，vimentin、CD117、CD30阴性，Ki-67增值指数60沧80%；随访4例患者，随访时间术后5个月~2年，2例患者分别于术后1个月和4个月死亡，其余2例患者未见复发及转移。 结论性腺外卵黄囊瘤临床罕见，镜下形态多样，血清AFP水平升高具有提示意义，免疫组化CK、glypican-3、SALL-4、AFP阳性，而vimentin、CD117、CD30阴性可以辅助诊断；p53阳性提示病情进展较快，预后不良。
〔关键词〕卵黄囊瘤；性腺外；AFP；SALL4；glypican-3
〔中图分类号〕R737.3〔文献标识码〕A DOI：10.ki.1004-1850.2020.05.009
Clinical pathological analysis of9cases of extragonadal yolk sac tumor
He Zheng1,2*,Shen Fayan1,Luo Chunhua2,Lu Jianlan3
(}Department of p athology,the First Affiliated Hospital of X iamen University;2^Department of p athology,Xianmen Hospital of T.C.M;
3Community Health Service Center of J iangtou street,Huli District,Xiamen,Xiamen361003) [Abstract]Objective To investigate clinical and pathological features of9cases of extragonadal yolk sac tumors(YST).Methods We retrospectively analyzed the clinical features,pathological characteristics,immunohistochemical phenotypes and biological features of9cases of extragonadal YST and reviewed the relevant literature.Results In our reported cases,most of the patients were fe
male,and serum Alpha-Fetoprotein(AFP)was elevated in most patients(8/9,88.9%);the onset ages were0.67~46,with a median age of13.9;the most common location of the disease was sacrococcygeal,while cervical,vaginal,mediastinum and other locations can also be involved;the maximum diameter of the tumors were3-14.7cm,with an average of8.6cm;microscopically,the tumors showed loose reticular,glandular tubular,and papillary structures,some cases showed glass-like droplets and renal basement membrane-like substances.Immunohistochemical characteristics:tumor cells showed strong immunostaining for glypican-3(5/5),sal-like4(SALL4) (4/4),CK(6/6),AFP(3/3)and p53(3/3),showed partial positive for Hep,CDX2,PLAP,CEA,EMA and HCG,and showed negative expression for Vimentin,CD117and CD30,and the Ki-67index was60%-80%.Follow-up information was available in4patients with duration ranging from5to24months after operation,two patients were alive without recurrence and metastasis during the follow-up period while two patients died1month and4months after operation,respectively.Conclusion Extragonadal yolk sac tumor is rare, and microscopically the morphology is diverse;the elevated serum AFP level is suggestive for diagnosis.Immunohistochemical characteristics such as CK,glypican-3,SALL4,AFP positive expression and Vimentin,CD117,CD30negative expression may be helpful for diagnosis,and p53positive often indicates a rapid progression and poor prognosis.
[Keywords]Yolk sac tumors;extragonadal;AFP；SALL4；glypican-3
（收稿日期）2020-07-10（修回日期）2020-10-09
（作者简介）贺峥，男（1991年），汉族，住院医师，硕士
*通讯作者（To whom correspondence should be addressed）:****************
第5期贺峥等.性腺外卵黄囊瘤9例临床病理分析447
卵黄囊瘤（yolk sac tumor, YST ）是一种高度恶
性的生殖细胞肿瘤，常发生于青春期前儿童的性腺, 性腺外YST 临床上较为罕见，检索文献多为个案报
道，可发生于纵膈、骶尾部、腹膜后、子宫颈、骨 盆、肺、头颈部和胃等部位［1］，临床表现因肿瘤发 生部位不同而不同，临床诊断常较为困难，且部分 病例形态学观察缺乏典型结构，病理形态多样，本
文回顾性整理分析9例性腺外YST 的临床及病理学
特征，旨在提高对该疾病的认识水平。
材料与方法
1临床资料
收集厦门大学附属第一医院病理科2011年1 月一2020年4月诊治的具备完整资料的9例性腺外
YST （表1），女性8例，男性1例，发病年龄8个
月〜46岁，平均年龄13.9岁，临床症状因发病部位
不同而表现不同，有呕吐、腹痛、阴道流血等症状
（表 1）。
表1性腺外卵黄囊瘤9例临床资料
Tab. 1 Clicinal data of 9 cases of extragonadal yolk sac tumor
病例性别年龄部位肿瘤大小1
女1岁骶尾部7x5x3.52女
1岁
骶尾部
4.5心3.5
3女16岁宫颈9.6x7.5x5uasa
4女8月左肝外叶10.5x9.5x85女11月阴道
7x3.6x3.4
6
女
1岁
骶尾部 6.8x5.6x5.5
7男26 岁纵隔14.7x10.2
地铁门
8女33 岁
盆腔，腹
膜后
13x9.5x7
9女46 岁膈肌4x2.5x1.2
占位;
临床表现AFP (ng/ml)其他GCT 成份随访时间预后
进食少，呕吐；431.8
纯YST 肿物切除NS NS 无意中发现；
632.7
纯YST
多功能按摩垫
肿物切除
NS
NS
阴道流血流液2
年，增多 2 月；
43.7
纯 YST
PEB 化疗3疗 程后广泛全子 宫+盆腔淋巴 结清扫+术后 TC 化疗 6 疗程NS NS
上腹部肿块；36686.7纯 YST 肿物+部分肝 切除NS NS 阴道分泌物增多
20 天；
> 1000
纯 YST
肿物切除
NS NS
进食少伴大便次
数增多，呕吐；
> 1000
成熟型畸胎瘤
1%
肿物切除
纳米防脱1月
死亡
进食梗阻感咳嗽
气促；
710.64
畸胎瘤+精原
细胞瘤
BEP 化疗4疗
程+放疗20次
+手术切除2年DF
托玛琳水杯进行性下腹痛伴
恶心呕吐，排便202.4 困难；
纯 YST
化疗1疗程+ 减瘤术
4月死亡
卵巢交界性粘液 性肿瘤术后化疗
后3月发现肝内889.8
纯 YST 肿物切除5月DF
2免疫组织化学染所有标本均采用4%甲醛固定，石蜡包埋，HE
染，显微镜观察，每例选取有代表性的蜡块进行
免疫组织化学染，采用全自动多功能组织病理检 测系统（Benchmark ULTRA ）（VENTATA 公司，
USA ）进行免疫组织化学染，一抗包括抗AFP 、
SALL4、 PLAP 、 HCG 、 CD117、 CD30、 EMA 、 CDX2、 Ki-67、 Hep 、 CEA 、 p53、 glypican-3、 CK 、
vimentin 、 PAX8、 ER 、 PR 、 WT-1、 Naspin A 、 CK7
（购于福州迈新有限公司），操作步骤严格参照说
明书进行，并设立阳性对照及用PBS 替代一抗的阴
性对照。
结 果
肿物最大径3~14.7cm ，平均8.6cm ，切面实性,
灰白或灰黄，质中，部分病例可见出血、坏死
注：DF ：无病生存，NS ：无随访结果 Note: DF: Disease Free; NS: No Results
448中国组织化学与细胞化学杂志第29卷
及囊性变。HE染和PAS染显示：肿瘤细胞呈疏松网状、S-D小体(图1A)、腺管状、乳头状及囊网状排列，可见疏松囊网状结构(6/9,66.7%)、S-D 小体(6/9,66.7%)、腺样结构(8/9,88.9%)、乳头状结构(7/9,77.8%)、实性结构(3/9,33.3%)、玻璃样小滴(图1B)。病例5以实性片状结构为主，缺乏YST典型
形态；病例9以腺样结构为主，部分区域呈分泌期子宫内膜样(图1C)和(表2)o 免疫组织化学检测显示(表2)：肿瘤细胞CK
(6/6例，100%)、glypican-3(5/5例,100%)(图1D)、SALL-4(4/4例,100%)(图1E)、AFP (3/3例，100%)、Hep(1/2例,50%)、CDX2(1/2例,50%),PLAP(3/5例，60%)、CEA(2/5例, 40%)和p53(3/3例,100%)(图1F)阳性率高，而EMA(2/7例,28.6%)、HCG(1/7例,14.3%)阳性率较低，vimentin(0/6例)，CD117(0/6例)，CD30(0/9例)为阴性，Ki-67指数(60%〜80%)。
表2性腺外卵黄囊瘤9例病理特点及免疫组织化学表型
Tab.2Pathological features and immunophenotypes of9cases of extragonadal yolk sac tumor 病例年龄部位形态学结构免疫组织化学结果
11岁骶尾部囊网状、乳头状、腺样、
S-D小体
CK(+)，AFP(+)，HCG(-)，CD30(-)，CEA(-)
21岁骶尾部囊网状、乳头状、腺样、
S-D小体、玻璃样小滴
CK(+)，AFP(+)，HCG(+)，CD30(-)，PLAP(-)，vimentin(-)，EMA(-)
316岁宫颈实性、囊网状、腺样、
乳头状、玻璃样小滴
AFP(+),EMA(+),CD30(-),CD117(-),PLAP(-),vimentin(-),KI67(80%)
48月左肝外叶囊网状、S-D小体、腺
样、乳头状、玻璃样小
滴、基底膜样物
CK(+)，glypican-3(+)，HCG(-)，CD30(-)，CD117(-)，
PLAP(+)，CEA(-)，Hep(-)，EMA(-)，KI67(70%)
511月阴道实性、巢片状CK(+)，SALL4(+)，glypican-3(+)，CD30(-)，CD117(-)，EMA(-)，vimentin(-)，KI67(80%)
61岁骶尾部囊网状、腺样、乳头状、
S-D小体、玻璃样小滴、
基底膜样物
CK(+),glypican-3(+),SALL4(+),CD117(+),p53(+),PLAP(局灶+),
CD30(-)，HCG(-)，vimentin(-)，KI67(60%)
726岁纵隔腺样CK(+)，PLAP(+)，CD117(-)，CD30(-)，EMA(-)，vimentin(-)，HCG(-)，KI67(70%)
833岁盆腔囊网状、乳头状、腺样、
实性、S-D小体
腺样(子宫内膜样)、
乳头状、S-D小体
SALL4(+)，glypican3(+)，p53(+)，CDX2(+)，CD30(-)，CD117(-)，
EMA(-)，HCG(-)，CEA(-)，KI67(60%)
SALL4(+)，glypican-3(+)，CDX2(+)，CEA(+)，EMA(+)，CD30(-)，
946岁膈肌ER(-)，PR(-)，WT1(-)，PAX8(-)，naspinA(-)，vimentin(-)，CK7(-)，
CK20(-),p53(+),KI67(60%)
讨论感性和特异性。最近也有文献报道高迁移族蛋白A1 (HMGA1)及HMGA2对睾丸生殖细胞肿瘤具有一定
YST是高度恶性的生殖细胞肿瘤(germ cell鉴别意义，YST表达HMGA2，不表达HMGA1[5],
tumor,GCT)，是儿童恶性GCT中最常见的组织类型[2]。睾丸和卵巢是常见的发生部位，发生于睾丸者多见于婴幼儿及青春期后男性,WHO2016年根据有无原位生殖细胞肿瘤(GCNIS)将睾丸YST分为青春期前型YST及青春期后型YST，睾丸青春期前型及青春期后型YST均存在WNT通路的激活[3]，而卵巢YST以及性腺外YST是否也同时存在WNT 通路的激活目前尚无相关报道；此外，Xiao[4]等人发现ZBTB16对原发性及转移性YST均有较好的敏可用来做睾丸GCT的鉴别诊断，但在非睾丸发生的YST是否有同样的表达模式仍需进一步研究。
性腺外YST罕见，国内外文献多为个案报道，仅约10%-15%的YST发生于性腺外[6]o临床表现因肿瘤发生部位不同而不同，临床诊断常较为困难，患者血清中AFP升高常存在一定提示意义。纵膈是性腺外YST最常发生的部位，其余好发部位依次为骶尾、腹膜后及松果体[6,7]o纵膈原发性YST大多为成年男性，且常常混杂1〜2种其他类型的GCT[6]o本组
第5期贺峥等•性腺外卵黄囊瘤9例临床病理分析449
图1性腺外卵黄囊瘤组织病理学特征与免疫组织化学表型。A，肿瘤细胞围绕血管分布，形成特征性“内胚窦样结构”；B,PAS染可见“基底膜样物质”以及“玻璃样小滴”；C，肿瘤细胞排列成腺样，部分腺体形似分泌期的子宫内膜；D,glypican-3弥漫性细胞质阳性；E,SALL-4弥漫性细胞核阳性；F,p53弥漫性细胞核阳性。比例尺：A-C,150pm,D-F,300pm
Fig.1Histopathological features and immunohistochemical phenotypes of extragonadal yolk sac tumors.A,tumor cells distribute around blood vessels, the characteristic termed“endodermal sinus like structure"was formed;B,PAS staining showed“basement membrane like substances"and“glass like droplets";C,tumor cells ranged in a glandular pattern,some glands are similar to the secretory endometrium;D,glypican-3was diffusely positive in the cytoplasm;E,SALL-4was diffusely positive in nuclei;F,p53was diffusely positive in nuclei.S cale bar:A-C,150pm,D-F,300pm
1例纵膈YST为26岁男性，混有畸胎瘤及精原细胞瘤两种成份，仅含有极少量的卵黄囊瘤成份，该患者对化疗敏感，经足疗程的放化疗后肿物缩小，手术切除肿物后镜下观察原肿物大部分区域为血管、淋巴管等错构瘤样成份，仅残留极少量的生殖细胞肿瘤成份，该患者随访两年无复发及转移。原发于骶尾部的YST只发生于3岁以内的儿童，常为纯YST⑻。本组3例骶尾部YST患者发病年龄均为1岁，2例为纯YST,1例（病例6）伴有约1%的成熟型畸胎瘤成份，镜下形态结构及免疫组织化学表型均较为典型。阴道不是YST发病的常见部位，发病患者年龄常小于3岁［9］。本组1例患者发病年龄11个月，为纯YST，镜下结构不典型，无囊网状结构及S-D小体等特征性结构，肿瘤细胞排列成实性巢片状，异型性较明显，较易误诊为鳞癌或其他差分化的癌，但考虑年龄及无HPV感染史，且免疫组织化学SALL4、glypican-3阳性符合YST可诊断。宫颈原发卵黄囊瘤极其罕见，有文献曾报道一例患者发病年龄为32岁，生存期仅2个月，预后差［10］o 本组1例宫颈YST患者发病年龄16岁，无其他部位的占位及肿块，镜下特点及免疫组织化学表达较典型，患者确诊后经PEB化疗3疗程后行广泛全子宫+盆腔淋巴结清扫+术后TC化疗6疗程后失访。肝脏原发卵黄囊瘤罕见，仅见个别文献报道［11］，其与原发性肝细胞癌无论在形态学还是免疫组化表达均有重叠，还有学者认为肝YST是一种卵黄囊瘤分化的肝细胞癌的变体［13］o本组1例患者肿物切除后镜下可见较为典型的SD小体、玻璃样小滴等结构，免疫组织化学表型符合YST且未发现其他部位的肿块。盆腔及腹膜后是性腺外YST较为常见的发生部位，但其究竟为原发部位还是转移部位仍存在争议。本组1例患者（病例8）发现肿物主要位于盆腔，累及部分肠管浆膜层，经充分取材双侧卵巢均未发现明显病变，考虑为盆腔或腹膜后原发YST o病例9
患者曾因卵巢交界性黏液性肿瘤行全子宫+双附件+盆腔淋巴结清扫+大网膜切除术后辅助化疗16个月后膈肌出现卵黄囊瘤结节，镜下形态较为单一，以腺样结构为主，免疫组织化学CK7、Naspin A、ER、PR、PAX8、WT-1均为阴性表达而SALL4、glypican-3阳性表达可排除卵巢浆液性、黏液型肿瘤及透明细胞癌而支持YST的诊断，该患者膈肌为原发灶还是转移灶，两者是否存在转化关系仍有待于
无取向硅钢
450中国组织化学与细胞化学杂志第29卷
进一步研究。
目前性腺外YST组织起源尚存在争议，文献报道有体细胞的异常分化、体细胞内多潜能干细胞的衍化、胚胎的迁移即胚胎形成过程中原始生殖脊从颅腔错误的移位到性腺外而发生恶性转化、隐匿性性腺卵黄囊瘤的转移、源自不全流产后残留的胚胎组织和生殖细胞的逆向偏移等6种观点［12］。目前认为源自体细胞异常分化的YST往往多发于中老年人，镜下多可见体细胞的分化，对化疗不敏感，预后不良。
性腺外YST应与其他类型的GCT及其他肿瘤鉴别。①胚胎性癌：女性患者中多见于儿童和年轻妇女，血清P-HCG水平通常升高；男性患者最早发生在青春期，峰值年龄为30岁左右；二者常混合存在，均可呈实性结构，免疫组织化学均可表达CK、SALL4、glypican-3，但胚胎性癌瘤细胞更具异型性，核大、核仁明显，无基底膜样物质及透明小体形成，免疫标记物CD30、OCT4阳性，而YST中CD30、OCT4罕见阳性；②精原细胞瘤：仅见于男性，瘤细胞比YST大，瘤细胞形态较一致，富含糖原，背景中常见淋巴细胞浸润，表达CD117、D2-40，不表达glycipan-3、CK，二者可混合存在；③无性细胞瘤：几乎总是发生于儿童和年轻妇女，血清乳酸脱氢酶通常升高，二者均可见透明或淡染的细胞质，间质较多纤维血管分隔及淋巴细胞浸润，但无性细胞瘤较YST瘤细胞体积更大，细胞呈多角型，
核仁更明显，多排列成实性、条索状、小管状、岛状，而YST 多可见囊网状结构，单一实性结构罕见；免疫组织化学无性细胞瘤D2-40、OCT4阳性，glypican-3、CK多为阴性，而YST D2-40、OCT4阴性，CK、glypican-3阳性④阴道YST应与胚胎性横纹肌肉瘤鉴别：胚胎性横纹肌肉瘤肉眼呈质软的葡萄样外观，镜下可见骨骼肌胚胎发育过程中各个阶段的细胞，瘤细胞呈小圆形或梭形细胞，免疫组织化学desmin 阳性，横纹肌标记物myo-genin、myo-D1核阳性，特殊染PTAH可显示横纹结构，不表达生殖细胞肿瘤相关标记物；⑤肝YST应与原发性肝癌鉴别：有时鉴别极为困难，二者血清AFP均有升高，组织学形态及免疫组织化学表型均有重叠，更有文献报道1例患者肝细胞性肝癌合并卵黄囊瘤［13］，且YST 也可伴有肝样的体细胞分化。亚洲国家原发性肝癌多伴有HBV、HCV等病毒的感染且伴随肝硬化的背景，发病年龄相对较大，儿童发病多由母婴传播导致患儿HBV感染导致，10岁以下儿童发病极其罕见，镜下肿瘤细胞存在一定的肝细胞分化，表达Hep，较少表达PLAP，而YST10岁以下儿童较为多见，且多无HBV感染及纤维化背景，镜下形态常较为多样，无成熟肝细胞分化，多不表达Hep，可表达PLAP；⑥肝YST应与肝母细胞瘤鉴别：有时鉴别极为困难，二者均有血清AFP升高，均好发于儿童且均可表达SALL4、glypican-3等标记物，但YST结构更为复杂多样，若能到玻璃样小滴、S-D小体等特征性结构有一定提示意义；此外文献报道ZBTB-16对YST的诊断具有一定敏感性和特异性［14］；⑦阴道YST应与卵巢透明细胞癌鉴别：后者多见于成年女性，可见子宫内膜异位背景，镜下可见叶状乳头、鞋钉细胞，胞质透明，免疫组织化学CK7多为阳性；⑧转移性腺癌：通常结构较为单一，若能到原发病灶加以免疫组织化学辅助诊断可与YST鉴别。
目前YST主要方法仍然是手术切除包块为主，术后辅助化疗（BEP方案），对于肿物较大无法切除的YST可尝试术前化疗后行肿物切除，有研究显示行化疗和放疗能减小肿块的体积并降低术中播散冋。过去往往认为YST预后不良，近年来随着顺铂等多种化疗药物的应用患者的存活率己有显著提高。有文献报道发生于性腺者对化疗反应较好而性腺外卵黄囊瘤患者预后较差，肿瘤预后与肿瘤是否完全切除有关［16］，而发生于性腺外者发生年龄的高低可能与预后存在相关性，发生年龄较大者生存期明显长于幼儿［1］，本组研究4例患者获得随访，然而并未得出相似结论。此外p53突变型YST患者往往化疗效果不佳且预后较差，本组9例患者中有3例患者（病例6、病例8、病例9）p53免疫组织化学为突变型表达，其中1例（病例6）短时间内肿瘤累及脊髓并出现截瘫，1例（病例8）短时间内出现多发转移灶，死亡患者平均生存期仅2.5个月。
综上所述，原发性性腺外YST为罕见疾病，临床表现各异，S-D小体、基底膜样物质、玻璃样小滴等结构以及患者血清AFP水平升高，以及免疫组织化学CK、glypican-3、SALL4等染阳性有一定诊断意义，p53突变往往提示患者预后不良。
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