IL-17AF抑制剂中轴型脊柱关节炎
中轴型脊柱关节炎（axSpA）的核心机制
中轴型脊柱关节炎（axSpA）是一种主要累及中轴骨骼的慢性、进展性、炎症性疾病，根据骶髂关节（SIJ）有无结构性病变，可将其分为非放射学axSpA（nr-axSpA）和放射学阳性axSpA，后者又称强直性脊柱炎（AS）。
目前认为 axSpA 的核心炎症介质有 TNF-α 和 IL-17[1,2]。其中 IL-17可诱导多种促炎症细胞因子表达并和它们产生协同效应，包括TNF-α和前列腺素，还会作用于正反馈环以增强自身的合成和效用。（文末附 axSpA 生物制剂总结表格）
图1 中轴型脊柱关节炎（axSpA）的发病机制示意图[3]
针对该发病机制中的IL-17，目前已上市的IL-17抑制剂有：司库奇尤单抗（Secukinumab）、依奇珠单抗（Ixekizumab）等。
一项针对AS的随机双盲对照研究结果证实微弱信号检测
[4]：16周时，司库奇尤单抗组（150mg）的ASAS20应答率是61%，而安慰剂组为28%（P<0.001）。 ASAS20是指评估脊柱关节炎症状的4个方面，起码有3个方面 +10个单元至少改善了20%；且其他领域小于20% + 小于10 单元存在恶化。 ASAS40是指评估脊柱关节炎症状的4个方面，起码有3个方面 +20个单元至少改善了40%；且其他领域没有恶化。
4个方面分别指：①BASFI评分、②晨僵、③患者整体评估、④疼痛视觉评分。[5]
不止是AS，司库奇尤单抗对于nr-axSpA也具有疗效。一项针对nr-axSpA患者的随机对照双盲对照证实[6]，16周时，初始负荷剂量司库奇尤组的ASAS40应答率为41.5%，高于安慰剂组的29.2%（P< 0.05）。
依奇珠单抗的疗效也同样得到证实。一项针对AS的随机双盲对照研究提示[7]：在的第16周时，依奇珠单抗组的ASAS40应答率是52%，而安慰剂组是18%（P<0.0001）。并且一项针对nr-axSpA的随机双盲对照研究也提示[8]：16周时，2周一次依奇珠单抗组的 ASAS40 应答率是40%（大花石上莲P=0.0016），4 周一次依奇珠单抗组为35%（P=0.0094），而安慰剂组是19%。
目前已上市的IL-17抑制剂已通过研究数据证实了安全、有效性。而Bimekizumab作为新一代的IL-17抑制剂，它是一个人源化的IgG1抗体，其作用靶点包括：IL-17A、IL-17F[9]，理论上其对 IL-17的抑制会更充分。
IL-17A/F 抑制剂的研究数据
接种棒
Bimekizumab的一项针对AS的随机双盲对照研究[10]提示，在第12周，Bimekizumab的患者的ASAS40应答率明显高于安慰剂组（29.5%～46.7% vs 13.3%；P<0.05）；或与安慰剂组比较，ASAS40应答率的优势比为2.6～5.5（95%CI 1.0～12.9）。
在第48周，接受Bimekizumab 160 mg和 320 mg的患者，分别有 58.6%和62.3%的ASAS40应答率；在后入组的患者中观察到类似的ASAS40应答率。
通过该研究证实该药物能实现症状的大幅度改善（ASAS40是一个症状改善幅度较大的标准），且起效相对迅速。
图2 不同剂量 Bimekizumab 组与安慰剂对照的研究图[10]
四氢呋喃除水
EULAR 大会报道最新进展
此次EULAR大会报道了两个Bimekizumab的随机双盲对照研究结果。该组研究分为两个部分，一部分是针对AS的病人（共332个病人）[11]，另一部分是针对nr-axSpA（共 254 个病人）[12]。
针对AS随机双盲对照试验（BE MOBILE 2）[11]提示，16周时，组的ASAS40应答率为44.8%，而对照组为2.5%（P铍青铜热处理<0.001）。16周后，对照组改用Bimekizumab，在的第24周，这些病人也显示了相似的改善。
在针对nr-axSpA 的随机双盲对照试验（BE MOBILE 1）[12]结果也提示：组有47.7%的ASAS40应答率，而对照组只有21.4%（P<0.001）。主要终点跟次要终点均保持一致的改善，说明不存在内部矛盾数据，结论可信。在的16周，对照组改用Bimekizumab做后续观察，发现其也有显著改善。
这个研究的两个部分均确保了疾病基线特征具有可比性（年龄、性别特征、病程、HLA-B27阳性率、前期抗肿瘤坏死因子比率）。并且除ASAS40应答率外，其他疗效观察指标，如高敏CRP数值、磁共振显像等也显示相当的疗效。
这一交叉验证则进一步肯定了 Bimekizumab 的疗效。
除疗效外，这两个试验[11,12]也针对安全性展开研究：观察到药物组有偏高的鼻咽炎、口腔念珠菌感染；但没有严重副反应（包括心血管副反应事件），也没有因为药物副反应而导致终止的情况（具体见下文表格）。有研究[13]提示IL-17抑制剂的常见副反应中包含口腔念珠菌感染，但病情并不严重。EULAR大会此次报道的这两个试验[11,12]和此前的副反应研究结果一致，并且也和2020年发表的另一个Bimekizumab的随机双盲研究[10]结果基本一致。 图3 BE MOBILE 2和 BE MOBILE 1研究ASAS40应答率对比图
表1 BE MOBILE 2[11]的安全性数据
表2 BE MOBILE 1[12]的安全性数据车型识别系统
生物制剂与中轴型脊柱关节炎
生物制剂的出现，为中轴型脊柱关节炎的提供了新方向。不同生物制剂有不同的用药方式、用药频率，以及副反应。简单总结表格如下：
*培塞利珠单抗AS 和 nr-axSpA 未在国内获批，FDA 已获批
本文仅供医疗卫生等专业人士参考。
参考文献：
[1]. Veldhoen M. Interleukin 17 is a chief orchestrator of immunity. Nat Immunol 2017; 18:612.
[2]. Poddubnyy D, Sieper J. What is the best treatment target in axial spondyloarthritis: tumour necrosis factor α, interleukin 17, or both? Rheumatology (Oxford) 2018; 57:1145.
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