第三章中枢神经递质及其受体
变面积式电容传感器
第⼀节中枢神经递质的概念
在化学传递中，虽然突触前膜和突触后膜只相隔20 nm左右，但由于神经元的突触后膜缺乏电的兴奋性，因此突触前膜的电变化不能直接传导⾄突触后膜，必须通过化学物质的媒介，才能将信息传递⾄突触后的细胞，这种起传递作⽤的化学物质称为神经递质(neurotransmitter)。神经递质主要在神经元中合成，并贮存于突触体内，在冲动传递过程中释放到突触间隙，作⽤于下⼀个神经元或靶细胞，从⽽产⽣⽣理效应。 随着脑内化学传递过程的深⼊研究，了解到脑内许多结构含有多种不同的神经递质或神经激素。同⼀种神经递质在不同的神经核团中⼜可能具有不同的功能，不同神经递质之间⼜可以相互作⽤和相互制约。⽬前已知在同⼀个神经元中存在着两种或两种以上的神经递质。由此不难看出这将给研究中枢神经递质带来⼀定的复杂性。
中枢神经递质研究的历史只有短短20多年，但是它在临床诊断和上已取得了⼀些成效，如应⽤左旋多巴胺(L-dopa)能改善帕⾦森病，在理论⽅⾯，它对阐明⼈类脑的⾼级功能，如学习与记忆，睡眠与觉
醒以及⾏为等具有⾮常重要的意义，还有应⽤胆碱酯酶抑制剂，⽼年痴呆症，就是提⾼中枢神经递质⼄酰胆碱的⽔平。
⼀、中枢神经递质
神经系统内存在着许多化学物质，但作为神经递质必须具备下列⼏个条件：
1、⽣物合成
这是最重要的标准。在神经元内有专⼀的合成递质的酶系统，如胆碱能神经末梢有胆碱⼄酰化酶(ChAc)，肾上腺能神经末梢存在着酪氨酸羟化酶(TH)，多巴胺脱羧酶(AADC)和多巴胺β-羟化酶(DβH)等。
2、囊泡贮存
神经递质通常贮存于神经元轴突末梢的囊泡中，这可防⽌被胞浆内其他酶所破坏。
3、释放
蓝牙定位系统
神经冲动到来时，神经末梢内合成的神经递质由突触前膜释放出来，进⼊突触间隙。
4、作⽤于受体
递质通过突触间隙作⽤在突触后膜或突触前膜的受体上。作⽤于突触后膜的受体，可引起突触后膜产⽣兴奋性或抑制性突触后电位。
5、灭活
神经递质在发挥⽣理效应后通过灭活机制迅速终⽌⽣理效应，以保持突触传递的灵活性。灭活的⽅式有两种，⼀种是被酶所破坏，如⼄酰胆碱主要被突触前、后膜上的胆碱酯酶⽔解⽽失活，另⼀种是被突触前膜或后膜所摄取，如神经末梢所释放的去甲肾上腺素⼤部分⼜被突触前膜所摄取，称为重摄取或再摄取(reuptake或recapture)，其余部分或被突触后膜所摄取，或进⼊⾎液循环和脑脊液等，也有⼀部分就在突触间隙内被降解酶所破坏。
6、药理学验证
将外源性有关物质作⽤于突触后膜时，能产⽣与神经递质的⽣理功能完全相同的⽣理效应，即引起同样的兴奋或抑制效应。如在动物实验中给予神经递质的拮抗剂，则能表现出对神经递质作⽤的拮抗效应。
⼆、中枢神经递质的种类
根据⽬前资料，中枢内仅有少数突触的神经递质已完全明确，但有许多中枢突触的神经递质，⾄今尚未得到充分的阐明。可能作为中枢递质的化学物质种类很多，⽐较重要的有下列⼏种：
1、胆碱类
⼄酰胆碱(acetylcholine, Ach)
2、单胺类
（1）⼉茶酚胺(catecholamine, CA)
①多巴胺(dopamine, DA)
= 2 \* GB3 ②去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)
= 3 \* GB3 ③肾上腺素(epinephrine, E)
（2）吲哚胺(indolakylarnlne, IA), 5-羟⾊胺(5-hydroxytryptamtne，5-HT)
（3）氨基酸类⾕氨酸、天冬氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)等
（4）其他组织胺等
压铸机料筒的设计（5）肽类⽬前已发现某些神经肽具有递质的功能
第⼆节中枢神经递质及其受体的功能和分布
本节将重点讲授下列神经递质的功能和分布
⼀、⼄酰胆碱
⼆、抑制性氨基酸包括γ-氨基丁酸(GABA)、⽢氨酸等
三、兴奋性氨基酸包括⾕氨酸、天冬氨酸
四、去甲肾上腺素
五、多巴胺
六、5-羟⾊胺
七、组胺
⼋、神经肽
土壤保水剂
⼀、⼄酰胆碱
⼄酰胆碱(ACh)是脑内第⼀种被证实的神经递质。由于⾄今仍缺乏⾼灵敏的、特异的检测脑内ACh的⽅法，有关脑内ACh⽅⾯的知识远落后于单胺类神经递质。
1、中枢⼄酰胆碱能通路
脑内的胆碱能神经元分布上可存⼆种类型。①局部分布的中间神经元，参与局部神经回路的组成。在纹状体、隔核、伏隔核(neucleusaccumbens)、嗅结节(olfactory tubercle)等神经核团均有较多的胆碱能中间神经元，尤以纹状体最多。②胆碱能投射神经元，这些神经元在脑内分布较集中，分别组成胆碱能基底前脑复合体和胆碱能桥脑-中脑-被盖复合体。胆碱能神经元主要集中在内侧隔核、斜⾓带核(diagonal band nuclei)、⽆名质(substantia innominata)、视前⼤细胞区(magnocellular preoptic field)和基底核(neuleus basalis)，共同组成胆碱能基底前脑复合体。
2、脑内⼄酰胆碱受体
绝⼤多数脑内胆碱受体是M-受体，N-受体仅占不到10％。⽆论是脑内的M-或N-受体，它们的药理特性均与外周的M-或N-受体相似。
利⽤不同的M-受体阻断药可区分4种M-受体亚型。哌仑西平{pirenzepine)和替仑西平(telenzepine)与M
1受体有⾼亲和
⼒，himbacine和AFDX-116与M2受体有⾼亲和⼒，hexahydrosiladifenidol(HHSD)对M3受体有⾼亲和⼒，tropicamide对M4受体显⽰⾼亲和活⼒，唯独还未能到对M5受体有较⾼选择性的药物。
阿托品、东莨菪碱等⽬前常⽤的M—受体阻断药与上述亚型受体均有相似的亲和⼒。M-受体在脑内分布⼴泛，密度较⾼的脑区包括⼤脑⽪层、海马、纹状体、伏隔核、隔核、缰核、脚间核、上丘；下丘和顶盖前区等。脑内M—受体以M1—受体为主，占M—受体总数的50％～80％。
与之形成鲜明的对照，脑内N—受体由于缺乏选择性⾼的⼯具药，含量⼜少，有关其药理特性和功能所知甚少。
3、中枢⼄酰胆碱的功能
中枢ACh主要涉及觉醒、学习、记忆和运动控制。M-受体激动药可使脑电图出现低幅快波的觉醒电活动。M-受体阻断药可取消激动药的这种作⽤，⽽出现⾼幅慢波的睡眠脑电活动。
学习、记忆功能障碍是⽼年性痴呆的突出症状，病理研究显⽰梅奈特(Meynert)基底核胆碱能神经元明显减少，神经元丢失的程度与学习记忆障碍的程度密切相关。在研究学习、记忆障碍的动物模型中，很多的模型都是⽤化学或物理的⽅法破坏基底前脑复合体的胆碱能神经元的胞体或它们投射到⼤脑⽪
层、海马的纤维束，或在受体⽔平阻断该胆碱能系统的活动，引起动物学
习记忆下降。⽬前临床最常应⽤的提⾼学习记忆的抗⽼年性痴呆的药物是中枢胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐等，其主要的药理作⽤是提⾼中枢⼄酰胆碱的⽔平。
纹状体在控制运动中起重要作⽤。⼄酰胆碱—多巴胺两系统功能平衡失调，如多巴胺系统功能低下使正常的运动出现障
节油剂碍，ACh系统功能过强，可出现帕⾦森病的症状。相反，则出现杭廷顿(Huntington)舞蹈病的症状，前者可使⽤M—受体阻断药，后者可使⽤M-受体激动药。
⼆、抑制性氨基酸
①抑制性氨基酸，包括γ-氨基丁酸、⽢氨酸、⽜磺酸(taurine)和β-丙氨酸等，它们在脑内可使神经元出现膜电位超极化，抑制神经元放电，产⽣抑制性突触后电位(1PSP)。②兴奋性氨基酸，包括⾕氨酸、天冬氨酸、磺基丙氨酸(cysteic acid)和同型磺基丙氨酸(homocysteicacid)等，可使神经元膜去极化，产⽣兴奋性突触后电位(EPSP)。
1、γ-氨基丁酸
γ-氨基丁酸(GABA)⼴泛⾮均匀分布在哺乳动物脑内，⽽外周组织仅含微量。
⽤免疫组化技术显⽰脑内GABA，反映脑内GABA的分布。研究表明，脑内⼴泛存在GABA能神经元，绝⼤多数都是短轴突的中间神经元，主要分布在⼤脑⽪层、海马和⼩脑。
（1）GABA A受体GABA被认为是脑内最重要的抑制性神经递质，脑内有30％左右的突触是以GABA为神经递质；
脑内GABA受体主要是GABA A受体，少量是GABA B受体，GABAc受体⽬前仅发现在视⽹膜，见表1。
表1 中枢GABA受体的分类与特性
CACA: cis-4-aminocrotonic acid; 3-APMPA: 3-aminopropyl(methyl) phosphinic acid; 3-APPA: 3-aminopropylphosphinic acid; THIP: 4, 5, 6, 7-tetra hydroisoxazole(4, 5-c) pyridine-3-ol.
2、⽢氨酸⽢氨酸(Glycine)也⼴泛分布
在哺乳动物脑内，特别是脊髓前⾓，它是低位中枢另⼀种抑制性神经递质。⽢氨酸能神经元主要分布在脊髓及低位脑⼲，作为抑制性中间神经元参与对感觉传⼊、运动神经元活动的调节。
⽢氨酸在不同的脑区扮演不同的⾓⾊，发挥相反的作⽤，在低位脑⼲和脊髓作为抑制性神经递质，发挥突触传递作⽤。在前脑，⽢氨酸作为NMDA受体的调节物质，易化⾕氨酸的突触传递作⽤。
三、兴奋性氨基酸
⽬前认为⾕氨酸是主要的兴奋性氨基酸，作为神经递质，参与突触传递。除⾕氨酸外，天冬氨酸(aspartic acid)也可以发挥相似的作⽤。
⾕氨酸或天冬氨酸被释放后，可与不同的兴奋性氨基酸受体结合，可诱发突触后神经元兴奋，产⽣兴奋性突触后电位。
1、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA) 受体
受体在兴奋性氨基酸受体中，NMDA受体最受⼈们关注。NMDA受体在脑内有⼴泛分布，与⾮NMDA受体在分布上有许多重叠。NMDA受体激动时，其偶联的阳离⼦通道开放，除Na+、K+离⼦通过外，还允许Ca2+离⼦通过，⾼钙电导是NMDA受体的特点之⼀，也是它与⾕氨酸兴奋性神经毒性、长时程突触加强(LTP)、记忆学习⾏为密切相关的原因。
2、⾮NMDA受体
⾮NMDA受体包括AMPA受体（氨基羧甲基恶唑丙酸受体）及KA受体(海⼈藻酸受体)，它们分别对AMPA和KA有较⾼的亲和⼒。
3、代谢型⾕氨酸受体(mGluR)
mGluR是属G蛋⽩的偶联受体家族，由⼀条多肽链构成，有7个跨膜区。⽬前已克隆出8种不同亚型的mGluR (mGluR l-mGluRa8)。
表2 兴奋性氨基酸离⼦通道受体的分型及特性
AP5：D-amino-5-phosphonopentanoam;
CGSl9755：4-phosphonomethyl-2-piperidine carboxytic acid ；
CGP37849：D ，L(E)-2-Amino-4-methylphosphono-3-pentanoic acid ；
GYKl52466：1-(4-aminophenyl)-4-methyl-7，
8-methylendioxy-5H-2
，3-benzodiazepine hydrochloride ；
NBQX ：6-nitro-7-sulphamobenzo (f)quinoxaline-2，3-dione ．
表3 兴奋性氨基酸促代谢受体(mGluR)的分型及特性
DCG-IV ：2s ，1'R ，2'R ，3'R-2 (2'，3'-dicarboxyclopropyl) glycine ；
DHPG ：3，5-dihydrophenylycine ； MAP4：methyl-1-AP4；
MCCG ：2s ，1's ，2's-2-methyl-2-(2'-carboxycyclopropyl) glycine.
兴奋性氨基酸是脑内半数以上突触的神经递质。通过上述受体的介导，不但参与快速的兴奋性突触传导，⽽且在学习、记忆、神经元的可塑性，神经系统发育及⼀些疾病发病机制中如缺⾎性脑病、低⾎糖脑损害、癫痫、脑外伤和⽼年性中枢退⾏性疾病等发挥重要作⽤。
四、去甲肾上腺素
脑内去甲肾上腺素（NA）能神经元胞体分布相对集中在脑桥及延髓，但NA 神经末梢在脑内弥散⼴泛分布。NA能神经元胞体密集在蓝斑核(locus ceruleus)，⼤⿏及⼈的蓝斑核各有1500个和12000个NA能神经元。脑内肾上腺素受体也存在α1、α1和β受体。
根据药物作⽤、损伤NA神经元、动物实验和临床资料提⽰脑内NA能神经系统参与觉醒、情感、痛觉调节、学习和记忆、⼼⾎管调节和药物依赖等⽣理、病理机制。
由于NA和肾上腺素（E）都作⽤于相同的受体，脑内NA含量远⽐E⾼(50～100倍)，NA和E⽆论在递质合成、贮存、递质释放、受体相互作⽤及重摄取等突触活动⼗分相似。⾄今并⽆特异的⼯具药可区分出2种递质突触传递过程及功能。
五、多巴胺
⾃60年代发现多巴胺（DA）不仅是脑内去甲肾上腺素合成的前体，⽽且是重要的神经递质。在中枢神经系统内，DA神经元分布相对集中，投射通路较清晰和⽀配范围较局限，在⼤脑的运动控制、情感思维和神经内分泌⽅⾯发挥重要的⽣理作⽤，与帕⾦森病、精神分裂症的病理密切相关。
六、5-羟⾊胺
脑内5-羟⾊胺（5-HT）能神经元与NA能神经元的分布相似，主要集中在脑桥、延脑中线旁的中缝核，共组成9个5-HT能神经核团(B1～B9)。
根据受体偶联的信号转导系统和它们氨基酸顺序的同源性，可把5-HT受体分成不同的亚型。共有5-HT1~77种受体，每种受体可存在不同的亚型。
药理作⽤、损毁实验、动物⾏为和临床的资料提⽰脑内5-HT能系统参与⼼⾎管活动调节、觉醒—睡眠周期调节、痛觉调制、精神情感活动和下丘脑—垂体的
神经内分泌活动的调节。
七、组胺
尽管很早就知道脑内存在组胺(histamine)，但由于缺乏特异性⾼的⼯具药及检测⽅法的限制，有关组胺在中枢作⽤的研究进展缓慢。直⾄70年代后，脑内组胺的研究才有了较快的发展，但仍滞后于其它单胺递质。
组胺受体：⽬前鉴别出3种组胺受体亚型，H1、H2和H3
⽬前对组胺脑内的⽣理作⽤仍不清楚，推测脑内组胺参与饮⽔、摄⾷、体温调节、觉醒和激素分泌调节活动。临床上影响脑内组胺作⽤的药物⽤途有限，它的中枢作⽤往往是临床上抗组胺药物的副作⽤。
锁时之盒⼋、神经肽
50年代中期已从下丘脑分离纯化出加压素和催产素，是最早确定的神经肽。
神经肽受体与经典递质相似，各种神经肽都有各⾃的受体及不同的受体亚型。神经肽是它们的天然配体，但⼀些⼈⼯合成⾮肽类化合物也可以是神经肽受体的选择性配体。如胆囊收缩素—A (CCK-A)受体可选择地被A71623激动，被devazepide阻断。速激肽—2(NK-2)受体⼜可分别被GR64349激动和GR94800阻断。⼏乎所有的神经肽受体都属于G蛋⽩偶联受体家族，享有这个家族分⼦⽣物学的共同特点。阿⽚受体µ、δ、κ受体通过G i/o蛋⽩与腺苷酸环化酶或钙通道或钾通道偶联，引起cAMP下降或膜对Ca2+或K+通透性改变。
第三节研究中枢递质的⼀般⽅法
在中枢神经系统内存在着⾎—脑屏障，使有些影响递质的药物难以进⼊中枢，同时⼜由于各种功能不同的神经元排列⼗分密集，难以区分，因此研究中枢神经递质时，在其⽅法上需要考虑周到。近年来应⽤了化学刺激或损毁的⽅法及微量测定技术，对中枢递质的定性、定量、定位以及对中枢神经系统药物作⽤的研究起到了⼀定的促进作⽤。
⼀、在不同⽔平上研究中枢递质的⽅法
1、在动物的颈动脉和颈静脉中取⾎，并分析其化学成分的差别，从中可以反映出脑代谢的特征。
2、脑组织培养，将离体脑组织切⽚置于特定的培养基内保温培育，可以在⼏⼩时内保持组织在体时的代谢特性。
3、将脑分区测定神经递质的含量，由于某些脑区的递质含量甚微，因此可将⼏个动物的同⼀脑区合并测定。
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