结直肠癌No.253淋巴结转移的初步预后分析

目 录

中文摘要.....................................................................................................1

英文摘要.....................................................................................................3

英文缩写.....................................................................................................6

研究论文 结直肠癌No.253淋巴结转移的初步预后分析

前言.....................................................................................................7

材料与方法.........................................................................................8

结果...................................................................................................10

讨论...................................................................................................23

结论...................................................................................................28

参考文献...........................................................................................28

综述 结直肠癌No.253淋巴结转移相关临床分析…………………..32

致谢...........................................................................................................41

个人简历...................................................................................................42

结直肠癌No.253淋巴结转移的初步预后分析

摘 要

目的：初步探讨No.253淋巴结转移对直肠癌、乙状结肠癌患者预后的影响，同时分析No.253淋巴结转移与术后发生腹主动脉旁淋巴结转移的关系。方法：回顾性分析2017年１月１日至2018年2月1日间在河北医科大学第四医院外二科行腹腔镜根治术的159例直肠癌、乙状结肠癌患者的临床及随访资料，统计不同分站间淋巴结转移率，同时对Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌及Ⅲ期结直肠癌的可能影响预后相关因素进行统计学分析，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并计算患者的生存率，预后影响因素的单因素分析采用Log-rank检验，通过Cox回归进行多因素分析，探讨No.253淋巴结转移对结直肠癌预后的影响。同时对不同部位转移与No.253淋巴结转移关系进行卡方检验或Fisher精确检验分析，探讨No.253淋巴结转移与腹主动脉旁淋巴结转移的关系。结果：收集了210例结直肠癌，排除51例，最终159例直肠癌、乙状结肠癌纳入本研究。159例患者、Ⅲ期患者、No.253淋巴结组的淋巴结阳性比率分别为7.25%、17.45%、3.71%。

No.253淋巴结转移率为9.43%。159例结直肠癌患者的随访率为96%，中位随访时间为25个月，术后23例患者发生肿瘤复发转移，术后13例患者死亡，2年无病生存率及2年总生存率分别为85.3％和 91.7％。单因素分析示：肿瘤低分化、神经脉管侵犯、淋巴结转移及No.253淋巴结转移是影响结直肠癌2y-DFS及2y-OS的危险因素（P＜0.05）。无淋巴结转移及伴有淋巴结转移患者2年DFS分别为94.5%、72.4%（P＜0.05）,2年OS分别为98.9%、81.4%（P＜0.05）；高中分化与低分化结直肠癌患者2年DFS分别为89.3%、71.6%（P＜0.05）,2年OS分别为94.2%、82.9%（P＜0.05）；神经脉管受侵与无神经脉管受侵患者2年DFS分别为67.2%、92.8%（P＜0.05），2年OS分别为78.1%、94.7%（P＜0.05）；No.253淋巴结未转移与转移的患者2年DFS分别为90.1%、40%（P＜0.05），2年OS分别为95.7%、53.3%（P＜0.05）。而KRAS基因、BRAF基因是否突变、MMR表达状态的2y-DFS及2y-OS差异均无统计学意义（P＞0.05）。对伴有淋巴结转移的结直肠癌患者进行生存分析，结果示，

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N1期、N2期患者2年DFS分别为81.3%、55.2%（P<0.05）,2年OS分别为90.4%、64.2%（P<0.05），差异均具有统计学意义；ⅢA期、ⅢB期及ⅢC期患者2年DFS分别为100%、84.1%、50.8%（P<0.05）；三组患者2年OS分别为100%、91.8%、63.1%（P<0.05），差异均具有统计学意义；Ⅲ期内No.253淋巴结未转移与转移患者2年DFS分别为82.1%、40%（P<0.05），2年OS分别为89.9%、53.3%（P<0.05），差异均具有统计学意义。对影响结直肠癌及伴有淋巴结转移结直肠癌患者DFS、OS的病理因素分别行Cox多因素回归分析示：No.253淋巴结转移是影响结直肠癌患者2年无病生存（HR=3.732，95%CI：1.442～9.659，P=0.007）及2年总生存（HR=4.751，95%CI：1.450～15.563，P=0.010）的独立预测因素。No.253淋巴结转移是影响伴有淋巴结转移患者2年DFS（HR=4.357，95%CI：1.709～11.110，P=0.002）及2年OS（HR=5.779，95%CI：1.831～18.243，P=0.003）的独立预测因素。Ⅲ期直肠癌和乙状结肠癌患者中，No.253淋巴结转移与未转移患者术后腹主动脉旁淋巴结转移的发生率差异具有统计学意义（33.3% vs 1.9%；P = 0.002）。结论：No.253淋巴结转移是结直肠癌及其进展期的独立预后因素，与患者不良预后相关；伴有No.253淋巴结转移患者术后发生腹主动脉旁淋巴结转移风险更高，两者间具有显著相关性；结直肠癌随着转移淋巴结数目及站别的增加，不良预后呈上升趋势；伴有神经脉管受侵及肿瘤低分化的结直肠癌患者预后差。

关键词：结直肠癌，No.253淋巴结转移，淋巴结转移，生存分析

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Preliminary Prognostic Analysis of No.253 Lymph Node

Metastasis in Colorectal Cancer patients

ABSTRACT

Objective: Preliminary discussion the influence of No.253 lymph node

metastasis on the prognosis of patients with rectal cancer and sigmoid colon

cancer, The relationship between No.253 lymph node metastasis and

paraaortic lymph node metastasis. Methods: The clinicopathological data,

postoperative adjuvant treatment and follow-up prognosis of 159 patients with

colorectal cancer and sigmoid colon cancer who were treated by radical

surgery from January 1, 2017 to February 1, 2018 in the second Department of

surgery, the fourth hospital of Hebei Medical University were retrospectively

collected, and the lymph node metastasis between different stations was

calculated, The survival analysis of the factors that may affect the prognosis

was carried out. Kaplan Meier method was used to draw the survival curve

and calculate the survival rate of the patients. Log rank test was used for the

single factor analysis of the factors that may affect the prognosis, and Cox

regression was used for the multi factor analysis the effect of No.253 lymph

node metastasis on the prognosis of colorectal cancer. At the same time,

different parts of the metastasis and The relationship of No.253 lymph node

metastasis was analyzed by chi square test or Fisher exact test The relationship

between No.253 lymph node metastasis and paraaortic lymph node metastasis.

Results:

210 cases of colorectal cancer were collected, 51 cases were

excluded, and 159 cases of colorectal cancer and sigmoid colon cancer were

included in the study. The ratio of the total number of metastatic lymph nodes

to the total number of detected lymph nodes was 7.25%，The positive rate of

lymph nodes in patients with stage Ⅲ colorectal cancer was 17.45% , The

positive rate of No.253 lymph nodes in the lymph node group was 3.71% ，No.253 The rate of lymph node metastasis was 9.43%, The follow-up rate of

159 patients with colorectal cancer was 96%, and the median follow-up time

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was 25 months. During the median follow-up time of 25 months, 23 patients

had tumor recurrence and metastasis, 13 patients died, 2-year disease-free

survival rate and 2-year total survival rate were 85.3% and 91.7％respectively。Univariate analysis showed that The difference of 2-DFS and

2-OS in the degree of tumor differentiation, neurovascular invasion, lymph

node metastasis and No.253 lymph node metastasis was statistically

significant (P < 0.05)。2-DFS was 94.5% and 72.4% (P < 0.05) in patients

without lymph node metastasis and with lymph node metastasis respectively,

2-OS was 98.9% and 81.4% (P < 0.05) respectively；2-DFS was 89.3% and

71.6% (P < 0.05) in the high and low differentiated colorectal cancer, 2-OS

was 94.2%、82.9% (P < 0.05); 2-DFS was 67.2%、 92.8% (P < 0.05) and

2-OS was 78.1%、94.7% (P < 0.05) in Patients with nerve vessel invasion and

non spirit meridian vessel invasion; The 2-DFS of No.253 lymph nodes

without metastasis and metastasis were 90.1% and 40% respectively (p <

0.05), and 2-OS was 95.7% and 53.3% respectively (p < 0.05) . However,

there was no significant difference between 2-DFS and 2-OS (P>0.05) of

KRAS gene, BRAF gene mutation, microsatellite. The results of survival

analysis of colorectal cancer patients with lymph node metastasis showed that

2-DFS of N1 and N2 patients were 81.3% and 55.2%, respectively (P < 0.05),

2-OS was 90.4% and 64.2% (P < 0.05); The 2-DFS of ⅢA, ⅢB and ⅢC

were 100%, 84.1% and 50.8% respectively (p < 0.05). The 2-OS of the three

groups were 100%, 91.8% and 63.1% respectively (p < 0.05). 2-DFS between

non-metastatic and metastatic of No.253 lymph nodes were 82.1% and 40%

respectively (p < 0.05), and 2-OS were 89.9% and 53.3% respectively (p <

0.05). Multivariate Cox regression analysis showed that No.253 lymph node

metastasis was an independent factor influencing 2-DFS (HR = 3.732, 95% CI:

1.442-9.659, P = 0.007) and 2-OS (HR = 4.751, 95% CI: 1.450-15.563, P =

0.010) of colorectal cancer patients. No.253 lymph node metastasis was an

independent factor influencing 2-DFS (HR=4.357，95%CI：1.709～11.110，P=0.002) and 2-OS (HR=5.779，95%CI：1.831～18.243，P=0.003) in patients

with lymph node metastasis. Among patients with stage Ⅲ rectal cancer and

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sigmoid colon cancer, There was a significant difference in the incidence of

paraaortic lymph node metastasis between patients with and without No.253

lymph node metastasis（33.3% vs 1.9% ；P = 0.002）.Conclusion: No.253

Lymph node metastasis is an independent prognostic risk factor for colorectal

cancer and its progression, and is associated with poor prognosis of patients .

The risk of paraaortic lymph node metastasis is higher in patients with No.253

lymph node metastasis, and there is a significant correlation between the two.

As the number of metastatic lymph nodes and the number of lymph nodes

increased, the adverse prognosis of colorectal cancer showed an upward trend.

Colorectal cancer patients with neurovascular invasion and low tumor

differentiation have poor prognosis.

Keywords: Colorectal cancer, No.253 lymph node metastasis，Lymph

node metastasis, Prognosis analysis

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英文缩写

英文缩写 英文全称

CRC colorectal cancer

TME

CME

total mesorectal excision

complete mesocolic excision

中文全称

结直肠癌

全直肠系膜切除

完整结肠系膜切除

肠系膜下动脉

左结肠动脉

癌胚抗原

微卫星不稳定

微卫星稳定

美国癌症联合会

神经脉管浸润

总生存期

无病生存期

日本大肠癌研究会

错配修复缺陷型

免疫组织化学法

中国临床肿瘤学会

IMA inferior mesenteric artery

LCA left colic artery

CEA carcinoembryonic antigen

MSI microsatellite instability

MSS microsatellite stability

AJCC

PNI

American Joint Committee of Cancer

Perineural invasion

OS overall survival

DFS Disease-free survival

JSCCR

dMMR

IHC

CSCO

Japanese Society for Cancer of the

Colon and Rectum

Deficient mismatch repair

immunohistochemistry

Chinese Society of Clinical

Oncology

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结直肠癌No.253淋巴结转移的初步预后分析

前 言

结直肠癌是我国常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率和病死率呈逐年上升趋势，根据我国肿瘤登记中心2019年公布的恶性肿瘤流行病学最新数据[1]，结直肠癌的发病率位居我国恶性肿瘤发病率的第3位，且发病率正逐年快速增长，甚至在大城市结直肠癌的发病率已超过胃癌及肝癌，成为发病率第2位的恶性肿瘤[2]。结直肠癌发生被认为是多因素、多步骤改变的结果，其中不良的生活方式在结直肠癌形成过程中起着重要作用，例如吸烟、过量饮酒、红肉摄入[3]、肥胖等均会增加患结直肠癌的风险。虽然随着肿瘤综合理念的进展、放化疗等手段的增加，我国结直肠癌患者5年生存率得到了明显改善，但仍低于欧美日等发达国家。目前结直肠癌的仍以手术为主，随着TME和CME等手术理念的广泛接受、超高清腹腔镜及达芬奇机器人等设备的应用，经外科的结直肠癌术后局部复发率有了明显降低[4]。结直肠癌的转移途径主要有局部扩散、淋巴转移、血行扩散三种方式，淋巴结转移是结直肠癌转移的主要方式之一，与结直肠癌不良预后显著相关[5]。多项研究显示，淋巴结转移率是评估结直肠癌预后的重要预测因素[6]，淋巴结转移率越高，预后越差。而No.253淋巴结为从IMA起始部至LCA起始部的沿IMA分布的淋巴结[7]，是IMA系统淋巴结的第3站淋巴结，有其独特特征，例如淋巴结转移率低、预后差，术后易发生腹主动脉旁淋巴结转移，与其他区域淋巴结有显著差异，其中主要是不良预后，No.253淋巴结转移结直肠癌患者预后更差，更容易在术后早期阶段出现肿瘤的复发及转移。在进展期结直肠癌中253组淋巴结转移最高可达26.8%

[8]。研究发现No.253淋巴结转移患者术后出现腹主动脉旁淋巴结转移的概率更高[9]，出现腹主动脉旁淋巴结转移患者预后极差。故本文主要分析结直肠癌No.253淋巴结转移对预后影响，以便加深对伴有No.253淋巴结转移的患者预后的认识。

在本研究中，我们回顾性收集了2017年1月1日至2018年2月1日期间河北医科大学第四医院收治的210例接受手术的直肠癌及乙状结肠癌患者临床病理资料，根据纳入排除标准，最终纳入159例，通过

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随访获取生存资料，对可能影响预后的相关因素进行了统计学分析，探讨No.253淋巴结转移对结直肠癌及进展期结直肠癌预后的影响，同时分析No.253淋巴结转移与术后发生腹主动脉旁淋巴结转移的关系。

材料与方法

1. 研究对象的选择

选取2017年1月1日至2018年2月1日期间于河北医科大学第四医院外二科行根治性手术的直肠癌和乙状结肠癌患者共210例，分析其临床病理资料及随访资料，根据纳入及排除标准，最终入组159例。

1.1 纳入标准

1）肿瘤位置位于直肠或乙状结肠；

2）接受腹腔镜根治性手术且术后病理证实为原发性腺癌；

3）术中均彻清扫肠旁淋巴结、中间淋巴结、No.253淋巴结，即行

D3根治术（无论肿瘤分期）；

4）依据术后病理分期严格按规范行术后辅助(化疗或放化疗)；

1.2 排除标准

1）术前行放化疗或免疫等抗肿瘤患者；

2）有侧方淋巴结转移或远处转移患者；

3）同时或既往患有其他恶性肿瘤的患者；

4）恶性肿瘤引起急性肠梗阻、肠穿孔等行急症手术患者；

5）异时性、多原发结直肠癌患者；

6）家族性腺瘤性息肉病或遗传性非息肉病性结直肠癌患者；

7）伴有严重基础疾病或脏器功能不全患者；

8）未达到R0 根治性切除者；

9）临床、病理及随访资料缺失或不全者；

10）围手术期（术后30天内）死亡者；

2. 方法

2.1 手术方法

腹腔镜结直肠癌手术均由同一结直肠外科专业医师团队施行。常规采用5孔法置入戳卡、中间入路、小切口辅助器械端端吻合，常规腹壁切口

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取标本，视情况行预防性造口。手术过程中严格遵循结直肠癌根治术标准原则（癌肿的整块切除、区域淋巴结清扫、全直肠或结肠系膜切除、确保上下切缘及环周切缘阴性、保留盆腔自主神经等）进行手术，术中充分显露IMA根部，同时彻底清扫No. 253淋巴结，清扫范围为内侧界为IMA起始部至LCA起始部区段，尾侧为LCA起始部至与IMV交叉处，外侧为IMV外侧缘，头侧为十二指肠水平段至空肠起始段。

2.2 术后标本处理及病理检查

术后标本均仔细解剖行淋巴结检取，按照第七版日本大肠癌规约进行淋巴结的分类标记，将淋巴结标记为肠旁淋巴结、中间淋巴结和No.253淋巴结共3组分别送检。病理检查由我院有经验的病理专家检查完成，常规行HE染（以便进行精确病理分期），错配修复(MMR)蛋白的检测采用免疫组织化学法（IHC）检测 MMR 相关的四个错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）在细胞核内表达的情况、HER2基因、BRAF基因突变情况，PCR方法检测KRAS基因突变情况。IHC法检测的4个常见MMR蛋白（MLH1、MSH2、 MSH6和PMS2）中任何1个蛋白表达缺失为dMMR（错配修复功能缺陷），所有4个蛋白表达均阳性为pMMR（错配修复功能完整），dMMR等同于MSI-H，而pMMR等同于MSI-L或MSS。

2.3 术后辅助

肿瘤病理分期参照美国癌症联合委员会(AJCC)第八版结直肠癌TNM分期系统确定，术后辅助参照中国结直肠癌诊疗规范（2017版）和CSCO结直肠癌诊疗指南（2017版）执行。根据术后病理分期，均严格按照规范行相应，其中①Ⅰ期和无复发高危因素Ⅱ期患者共43例，均未行辅助，定期复查，②有复发高危因素的术后病理Ⅱ期和全部术后病理Ⅲ期的直肠、乙状结肠癌患者共116例，均行联合化疗方案化疗，联合化疗方案均采用CapeOX方案（奥沙利铂+卡培他滨），除7例患者术后因发现肿瘤复发转移或肿瘤标记物升高明显更换其他化疗方案，其余均完成6个月疗程的CapeOX方案化疗。③术后病理诊断为pT3-4或pN＋的Ⅱ、Ⅲ期中低位直肠癌患者共60例，推荐术后放疗，其中21例行术后长程放疗。④结直肠癌术后病情进展患者共23例，均严格依据规范行对应的放疗、后线化疗及手术等。

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2.4 术后随访

通过查阅住院及门诊病历档案、电话回访等方式随访，以患者接受手术的时间为随访起始时间，随访截止时间为2020年2月1日。随访内容包括体格检查、CEA和CA19-9等肿瘤标记物检测、胸腹部CT，上述项目若出现异常，则进一步行MRI、PET-CT、全身骨显像等检查以进一步确诊复发或远处转移，并记录患者生存情况、复发转移时间、部位、病变程度及后续情况。术后2年内每3个月随访1次，2年后每半年随访1次。159例结直肠癌患者中，随访过程中失访6例，随访率为96%。随访时间为6—37个月，中位随访时间为25个月，复发转移23例，死亡13例。

2.5 统计方法

应用 IBM SPSS statistics 25.0 软件进行数据统计分析，计数资料的比较采用卡方检验或Fisher精确概率法进行单因素分析，本研究主要观察终点为死亡，次要观察终点为局部复发、远处转移，将随访截止日期为终点的病例、失访的病例列为截尾数据进行处理。无病生存期（Disease-free survival，DFS）为手术日至通过影像学检查或手术探查临床诊断为肿瘤复发、转移的时间。总生存期（overall survival，OS）定义为从根治性术后到患者死亡的时间。对结直肠癌患者预后的生存分析采用Kaplan-Meier法估计生存率并绘制生存曲线，生存率的比较采用Log rank检验，检验水准均为α＝0.05，比较 2 年无病生存率（2y-DFS）及 2 年总生存率（2y-OS）。对有统计学意义的单因素分析结果经Cox风险比例回归模型行多因素分析，P<0.05 表示差异有统计学意义。

结 果

1.纳入患者的基本特征

159例结直肠癌患者中，其中男性93例，女性66例，年龄分布在30岁-84岁，中位年龄 61岁。肿瘤位置：直肠117例，乙状结肠42例。肿瘤病理分期：Ⅰ期33例、Ⅱ期59例、Ⅲ期67例。肿瘤分化程度：高中分化123例，低分化36例。神经脉管状态：神经脉管未受侵112例，神经脉管受侵47例。共有67例患者伴有淋巴结转移，其中pN1期44例，pN2期23例。KRAS基因状态：突变64例，未突变86例，信息缺失9

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例。BRAF基因状态：突变3例，未突变135例，信息缺失21例。MMR表达状态：pMMR为133例，dMMR为4例，信息缺失20例。Ⅲ期内分期：ⅢA期3例，ⅢB期39例，ⅢC期25例。No.253淋巴结转移15例，其中伴有神经脉管受侵11例，低分化6例，pN2期14例，ⅢC期14例。

2.纳入患者的淋巴结转移情况

159例结直肠癌摘取的淋巴结总数为3366枚，平均每例患者21（8～46）枚，其中15例患者检取淋巴结＜12枚；Ⅲ期结直肠癌患者淋巴结总数为1398枚，转移244枚，Ⅲ期患者淋巴结总阳性率为17.45%。其余不同分站及全组淋巴结转移情况及转移率如下（见表1）。

表1 159例结直肠癌患者淋巴结转移情况

Table 1 lymph node metastasis in 159 patients with colorectal cancer

分组情况 淋巴结检出转移淋巴结淋巴结总阳性率

淋巴结转移例数（例）

淋巴结转移率 总数（枚） 总数（枚）

全部159例患者 3366 244 7.25% 67 42.14%

第1站淋巴结 1417 131 9.24% 55 34.59%

第2站淋巴结 1060 80 7.55% 34 21.38%

No.253淋巴结 889 33 3.71% 15 9.43%

3.患者复发转移及生存情况

159例结直肠癌患者中，复发转移23例，转移率为14.5%，死亡13例，死亡率为8.18%。159例结直肠癌患者2年无病生存率（DFS）和2年总生存率（OS）分别为 85.3％和 91.7％（见图1）。23例复发转移患者中，2例为单独局部复发，21例为远处转移。最常见的远处转移部位依次是：肺转移5.03%（8/159）、腹主动脉旁淋巴结转移4.4%（7/159）、肝转移3.77%（6/159）、骨转移3.14%（5/159）和少量其他部位转移（见表2）。其中在伴有No.253淋巴结转移的15例患者中，术后出现复发转移9例，术后死亡7例。

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图1 159例结直肠癌术后总体无病生存及总生存曲线

Fig.1 disease-free survival and overall survival curve of 159 cases of

colorectal cancer after operation

表2 159例结直肠癌术后复发转移及死亡情况

Table 2 Recurrence, Metastasis and Death of 159 Cases of Colorectal

Cancer after Operation

复发转移情况

肝转移

肺转移

肝、肺转移

腹腔内广泛转移（腹膜转移）

吻合口复发

腹主动脉旁淋巴结转移＋吻合口周围复发

肺转移＋左髂血管旁淋巴结转移

腹主动脉旁淋巴结转移

肺转移＋骨转移

盆腔复发

腹股沟淋巴结转移

死亡例数

1例2例2例复发例数3例

3例

2例

2例

1例

1例

1例

（13例）（23例）

2例1例2例

1例

1例

1例

12

肺转移＋脑转移

腹主动脉、腹股沟及髂血管旁淋巴结转移＋肝转移＋骨转移

腹主动脉旁淋巴结转移＋骨转移

腹主动脉旁、髂血管旁淋巴结转移＋骨转移腹主动脉旁淋巴结转移＋骨转移+吻合口周围复发

4. 影响结直肠癌患者预后的相关因素分析

4.1 淋巴结转移与结直肠癌预后的分析

1例1例1例1例1例1例

1例

1例

1例

1例

159例结直肠癌中，92例不伴有淋巴结转移，2年DFS为94.5%，67例伴有淋巴结转移，2年DFS为72.4%（见图2）；两组2年OS分别为98.9%、81.4%（见图3）。采用 log-rank 检验分别检验两组患者的2年DFS及2年OS，结果显示两组的预后差异均有统计学意义(P<0.05)。不伴有淋巴结转移患者中有5例出现复发转移，转移率为5.43%，死亡1例，死亡率为1.09%；伴有淋巴结转移患者中有18例出现复发转移，转移率为26.87%，死亡12例，死亡率为17.91%（见表3）。

图2 159例结直肠癌淋巴结转移与未转移组DFS曲线 图3 159例结直肠癌淋巴结转移与未转移组OS曲线

Figure 2 DFS curve of 159 cases of colorectal Figure 3 OS curve of 159 cases of colorectal

cancer with and without lymph node metastasis. cancer with and without lymph node metastasis.

13

4.2 No.253淋巴结转移与结直肠癌预后的分析

159例结直肠癌中，15例伴有No.253淋巴结转移，144例不伴有No.253淋巴结转移，伴有和不伴有No.253淋巴结两组的2年DFS分别为40%、90.1%（见图4）；两组2年OS分别为53.3%、95.7%（见图5）。采用 log-rank 检验分别检验两组患者的2年DFS及2年OS，结果显示两组的预后差异均有统计学意义(P<0.05)。伴有No.253淋巴结转移患者中有9例出现复发转移，转移率为60%，死亡7例，死亡率为46.67%；不伴有No.253淋巴结转移患者中有14例出现复发转移，转移率为9.72%，死亡6例，死亡率为4.17%（见表3）。

图4 159例结直肠癌患者中No.253淋巴结转移与 图5 159例结直肠癌患者中No.253淋巴结转移与未

未转移间DFS曲线

转移间OS曲线

Fig.4 DFS curve between No.253 lymph node Fig.5 OS curve between No.253 lymph node

metastasis and non metastasis in 159 cases of metastasis and non metastasis in 159 cases

colorectal cancer of colorectal cancer

4.3 神经脉管侵犯与未侵犯结直肠癌之间预后分析

159例结直肠癌患者中，47例神经脉管侵犯，112例无神经脉管侵犯结，神经脉管侵犯与无神经脉管侵犯的2年DFS为67.2%、92.8%（见图6）；两组2年OS分别为78.1%、94.7%（见图7）。采用log-rank检验分别检验两组患者的2年DFS及2年OS，结果显示两组的预后差异均有统计学意义(P<0.05)。伴有神经脉管侵犯结直肠癌中15例出现复发转移，转移率为31.91%，死亡9例，死亡率为19.15%；无神经脉管侵犯结直肠癌中8例出现复发转移，转移率为7.14%，死亡4例，死亡率3.57%（见表3）。

14

图6 159例患者中有无神经脉管侵犯间DFS曲线 图7 159例患者中有无神经脉管侵犯间OS曲线

Fig.6 159 cases of colorectal cancer with and Fig.7 159 cases of colorectal cancer with and

without invasion of neural vessels DFS curve without invasion of neural vessels OS curve

4.4 KRAS基因突变与未突变结直肠癌之间预后分析

150例结直肠癌术后病理报告KRAS基因，KRAS基因突变64例，KRAS基因未突变86例，KRAS基因突变率为42.67%，KRAS基因突变与未突变组2年DFS分别为82.6%、88.1%（见图8）；KRAS基因突变与未突变组2年OS分别为90.4%、92.8%（见图9）。采用log-rank检验分别检验两组患者的2年DFS及2年OS，结果显示两组的预后差异均无统计学意义(P＞0.05)。KRAS基因突变组出现11例复发转移，转移率为17.19%，死亡6例，死亡率为9.38%；KRAS基因未突变组出现10例复发转移，转移率为11.63%，死亡6例，死亡率为6.98%（见表3）。

图8 150例患者KRAS基因突变与未突变DFS曲线 图9 150例患者KRAS基因突变与未突变OS曲线

Fig.8 DFS curve of KRAS gene mutation and Fig.9 OS curve of KRAS gene mutation and

non mutation in 150 cases of colorectal cancer non mutation in 150 cases of colorectal cancer

15

4.5 高-中分化与低分化结直肠癌间预后分析

159例结直肠癌患者中，123例为高-中分化，36例为低分化，高-中分化与低分化组患者2年DFS分别为89.3%、71.6%（见图10）；高-中分化与低分化结组患者2年OS分别为94.2%、82.9%（见图11）；采用log-rank检验分别检验两组患者的2年DFS及2年OS，结果显示两组的预后差异均有统计学意义(P＜0.05)。高-中分化结直肠癌患者中13例出现复发转移，转移率为10.57%，死亡7例，死亡率5.69%；低分化结直肠癌患者中10例出现复发转移，转移率为27.78%，死亡6例，死亡率为16.67%（见表3）。

图10 159例患者中高中分化与低分化间DFS曲线 图11 159例患者中高中分化和低分化间OS曲线

Fig.10 DFS curve between high middle and low Fig.11 OS curve between high middle and low

differentiation in 159 cases of colorectal cancer differentiation in 159 cases of colorectal cancer

4.6 BRAF基因突变与未突变结直肠癌间预后分析

138例结直肠癌术后病理报告BRAF基因， BRAF基因突变结直肠癌患者3例，BRAF阳性率为2.17%，BRAF基因突变结直肠癌患者术后无复发转移及死亡，BRAF基因未突变患者135例，2年无病生存率为84.3%，2年OS为91.7%，BRAF基因突变与未突变患者2-DFS及2-OS间差异均不具有统计学意义（P＞0.05）（见图12、13）。BRAF基因未突变结直肠癌患者术后21例出现复发转移，转移率为15.56%，死亡11例，死亡率为8.15%（见表3）。

16

图12 138例患者BRAF突变与未突变间DFS曲线 图13 138例患者BRAF突变与未突变间OS曲线

Fig.12 DFS curve between BRAF gene mutation and Fig.13 OS curve between BRAF gene mutation and

wild type in 138 cases of colorectal cancer wild type in 138 cases of colorectal cancer

4.7 错配修复功能完整及错配修复功能缺陷的结直肠癌之间预后分析

137例结直肠癌术后病理回报MMR表达状态检测结果，其中dMMR为4例，pMMR为133例，dMMR率为2.92%，dMMR结直肠癌患者术后均无肿瘤复发转移及死亡，pMMR患者2年无病生存率为85.5%，2年总生存率为92.4%，与dMMR结直肠癌患者的2年DFS及2年OS相比，差异均不具有统计学意义（P＞0.05）（见图14、15）。在中位随访时间25个月，pMMR结直肠癌患者中19例出现复发转移，转移率为14.29%，死亡10例，死亡率为7.52%（见表3）。

图14 137例患者MSS与MSI-H间无病生存曲线 图15 137例患者MSS与MSI-H间总生存曲线

Fig.14 DFS curve between MSS and MSI-H in Fig.15 OS curve between MSS and MSI-H in

137 cases of colorectal cancer 137 cases of colorectal cancer

17

表3 影响159例直肠癌、乙状结肠癌患者DFS及OS的单因素分析

Table 3 Univariate Analysis of 159 Patients with Rectal Cancer and Sigmoid

Cancer on DFS and OS after Operation

临床指标

总

例

数

肿瘤分化程度

复发

Ⅰ～Ⅲ期DFS

2y-DFS

（%）

P值 死

亡

Ⅰ～Ⅲ期OS

2y-OS

（%）

0.033

P值

0.007

高中分化 123 13 89.3 7 94.2

低分化 36 10 71.6 6 82.9

神经脉管 0.000 0.001

无侵犯 112 8 92.8 4 94.7

侵犯 47 15 67.2 9 78.1

淋巴结状态 0.000 0.000

未转移 92 5 94.5 1 98.9

转移 67 18 72.4 12 81.4

253组淋巴结 0.000 0.000

无转移 144 14 90.1 6 95.7

转移 15 9 40 7 53.3

KRAS基因 0.314 0.578

突变 64 11 82.6 6 90.4

未突变 86 10 88.1 6 92.8

BRAF基因 0.474 0.611

阴性 135 21 84.3 11 91.7

阳性 3 0 100 0 100

MMR表达状态 0.43 0.573

pMMR 133 19 85.5 10 92.4

dMMR 4 0 100 0 100

5．影响结直肠癌预后的多因素分析

通过Log-rank检验，分析出影响直肠癌、乙状结肠癌患者2y-DFS和2y-OS的危险因素有：肿瘤分化程度低、神经脉管侵犯、淋巴结转移及

18

No.253淋巴结转移，将上述危险因素纳入Cox风险比例回归模型进行多因素分析，结果显示：No.253淋巴结转移是影响结直肠癌2y-DFS及2y-OS的独立预后因素（P＜0.05），而肿瘤分化程度低、神经脉管侵犯、淋巴结转移不是影响结直肠癌2y-DFS及2y-OS的独立危险因素（P＞0.05）（见表4）。即No.253淋巴结转移患者2年内复发转移的风险是不伴有No.253淋巴结转移患者的3.732倍（P＜0.05），No.253淋巴结转移患者2年内死亡的风险是不伴有No.253淋巴结转移患者的4.751倍（P＜0.05）。

表4 影响159例结直肠癌患者术后2y-DFS及2y-OS的多因素预后分析

Table 4 Multivariate Prognostic Analysis of 159 Cases of Colorectal Cancer

Patients with Postoperative 2y-DFS and 2y-OS

临床病理特征

Ⅰ-Ⅲ期DFS

HR (95％CI)

Ⅰ-Ⅲ期OS

P值 HR （95％CI） P值

253组淋巴结是否转移 3.732（1.442-9.659） 0.007 4.751（1.450-15.563） 0.010

淋巴结是否转移 2.470（0.773-7.892） 0.127 7.439（0.818-67.634） 0.075

神经脉管是否受侵 2.258（0.817-6.239） 0.116 1.670（0.431-6.479） 0.458

肿瘤分化程度 1.785（0.743-4.296） 0.195 1.653（0.506-5.392） 0.405

6. Ⅲ期结直肠癌相关预后因素分析

6.1 Ⅲ期结直肠癌中不同分期间预后分析

Ⅲ期结直肠癌共67例，其中ⅢA期3例，ⅢB期39例，ⅢC期25例，ⅢA期、ⅢB期及ⅢC期2年DFS分别为100%、84.1%、50.8%（见图16）；三组2年OS分别为100%、91.8%、63.1%（见图17）。采用 log-rank

检验分别检验三组患者的2年DFS及2年OS，结果显示三组的差异均有统计学意义(P＜0.05)。进一步进行组间分析，ⅢB期患者预后优于ⅢC期患者（P＜0.05）。ⅢA期患者无肿瘤复发转移及死亡；ⅢB期出现6例复发转移，转移率为15.38%，死亡3例，死亡率为7.69%；ⅢC期出现12例复发转移，转移率为48%，死亡9例，死亡率36%（见表5）。

19

ⅢA vs ⅢB P=0.474，ⅢA vs ⅢC P=0.154 ⅢA vs ⅢB P=0.614 ，ⅢA vs ⅢC P=0.241

ⅢB vs ⅢC P=0.004 ⅢB vs ⅢC P=0.005

图16 AⅢ期、ⅢB期及ⅢC期患者间DFS曲线 图17 AⅢ期、ⅢB期及ⅢC期患者间OS曲线

Fig.16 DFS curve between stage ⅢA, ⅢB and Fig.17 OS curve between stage ⅢA, ⅢB and

ⅢC colorectal cancer ⅢC colorectal cancer

6.2 Ⅲ期结直肠癌中不同N分期之间预后分析

Ⅲ期结直肠癌患者共67例，N1期44例，2年DFS为81.3%，N2期23例，2年DFS为55.2%（见图18）；N1期、N2期患者2年OS分别为90.4%、64.2%（见图19）。采用log-rank检验分别检验两组患者的2年DFS及2年OS，结果显示两组的差异均有统计学意义(P<0.05)。N1期结直肠癌患者中8例出现复发转移，转移率为18.19%，死亡4例，死亡率9.09%；N2期患者中10例出现复发转移，转移率为43.48%，死亡8例，死亡率34.78%（见表5）。

图18 Ⅲ期患者内不同N分期之间DFS曲线 图19 Ⅲ期患者内不同N分期之间OS曲线

20

Fig.18 DFS curve of different N stages in Fig.19 OS curve of different N stages in

stage Ⅲ colorectal cancer stage Ⅲ colorectal cancer

6.3 Ⅲ期患者中伴有和不伴有No.253淋巴结转移间的预后分析

Ⅲ期结直肠癌患者共67例，均伴有淋巴结转移，其中伴有No.253淋巴结转移患者15例，2年DFS为40%，不伴有No.253淋巴结转移患者52例，2年DFS为82.1%（见图20）；2年OS分别为53.3%、89.9%（见图21）。采用 log-rank 检验分别检验两组患者的2年DFS及2年OS，结果显示两组的差异均有统计学意义(P<0.05)。No.253淋巴结转移组出现9例复发转移，转移率为60%，死亡7例，死亡率为46.67%；不伴有No.253淋巴结转移组出现9例复发转移，转移率为17.31%，死亡5例，死亡率为9.62%（见表5）。

图20 Ⅲ期患者内253组淋巴结转移与未转移DFS曲线 图21 Ⅲ期患者内253组淋巴结转移与未转移OS曲线

Fig.20 DFS curve of No.253 lymph node metastasis Fig.21 OS curve of No.253 lymph node metastasis

and non metastasis in stage Ⅲ colorectal cancer and non metastasis in stage Ⅲ colorectal cancer

表5 影响Ⅲ期结直肠癌患者术后无病生存和总生存的单因素分析

Table 5 Univariate Analysis on Postoperative DFS and OS of Patients with

Stage Ⅲ Colorectal Cancer

临床指标

总

例

数

Ⅲ期DFS

复2y-DFSP值 死

亡

Ⅲ期OS

2y-OS

（%）

P值

发 （%）

21

pN分期

0.021 0.008

pN1 44 8 81.3 4 90.4

pN2 23 10 55.2 8 64.2

TNM分期 0.008 0.011

ⅢA期 3 0 100 0 100

ⅢB期 39 6 84.1 3 91.8

ⅢC期 25 12 50.8 9 63.1

253组淋巴结 0.000 0.001

未转移 52 9 82.1 5 89.9

转移 15 9 40 7 53.3

7. Ⅲ期结直肠癌预后的多因素分析

通过Log-rank检验，分析出影响Ⅲ期直肠癌、乙状结肠癌患者2y-DFS和2y-OS的危险因素有：pN分期、TNM分期及No.253淋巴结转移，将上述危险因素纳入Cox风险比例回归模型进行多因素分析，结果显示：No.253淋巴结转移是Ⅲ期结直肠癌2y-DFS及2y-OS的独立预后危险因素（P＜0.05），而pN分期、TNM分期不是影响Ⅲ期结直肠癌2y-DFS及2y-OS的独立危险因素（P＞0.05）（见表6）。即No.253淋巴结转移患者2年内复发转移的风险是Ⅲ期内不伴有No.253淋巴结转移患者的4.357倍（P＜0.05），No.253淋巴结转移患者2年内死亡的风险是Ⅲ期内不伴有No.253淋巴结转移患者的5.779倍（P＜0.05）。

表6 影响Ⅲ期结直肠癌患者术后2y-DFS及2y-OS的多因素预后分析

Table 6 Multivariate Prognostic Analysis of Postoperative 2y-DFS and 2y-OS

in Patients with Stage Ⅲ Colorectal Cancer

临床病理

特征

No.253淋巴结是否转移

Ⅲ期DFS

HR (95％CI)

4.357（1.709-11.110）

Ⅲ期OS

P值 HR（95％CI）

0.002

5.779（1.831-18.243）

P值

0.003

22

8. No.253淋巴结转移与Ⅲ期患者术后不同部位转移的关系

159例结直肠癌患者术后出现肺转移8例、腹主动脉旁淋巴结转移7例、肝转移6例、骨转移5例，其中15例伴有No.253淋巴结转移结直肠癌患者术后出现腹主动脉旁淋巴结转移、骨转移、肝转移及肺转移分别为5例、4例、4例、2例，转移率分别为33.3%、26.7%、26.7%、13.3%；而52例不伴有No.253淋巴结转移的Ⅲ期结直肠癌患者术后转移分别为1例、1例、1例、5例，转移率分别为1.9%、1.9%、1.9%、9.6%。经Fisher确切概率法分析结果示：在Ⅲ期结直肠癌患者中，伴有No.253淋巴结转移结直肠癌患者术后出现腹主动脉旁淋巴结转移（P=0.002）、骨转移（P=0.008）和肝转移（P=0.008）的风险更高，而肺转移在两组之间转移率差异不具有统计学意义（P=0.649）（见表7）。

表7 结直肠癌No.253淋巴结转移与Ⅲ期内不同部位转移的关系

Table 7 Relationship between No.253 Lymph Node Metastasis and

Metastasis in Different Parts of Colorectal Cancer with Stage Ⅲ

Ⅲ期内No.253淋巴结

未转移

转移

P 值

病例数

腹主动脉旁淋N

巴结

52

15

1（1.9%）

5（33.3%）

0.002

术后转移部位

骨

1（1.9%）

4（26.7%）0.008

肝脏

1（1.9%）

4（26.7%）

0.008

肺

5（9.6%）

2（13.3%）0.649

讨 论

结直肠癌的预后与很多因素相关，其中淋巴结转移作为结直肠癌主要的转移方式，是术后肿瘤复发和远处转移等不良预后的重要预测因素。目前确立的包含手术、放疗、化疗、靶向药物和免疫的综合方案中，外科手术是结直肠癌的核心，是最有可能达到肿瘤根治的方法。研究发现，术中规范、彻底的淋巴结清扫可降低术后肿瘤复发转移风险，提高术后生存率，故外科对肿瘤周围区域淋巴结的彻底清扫是决定手术质量的重要标准，也是评估N分期的重要保障。No.253淋巴结作为肠

23

系膜下动脉系统的第3站淋巴结，在直肠与乙状结肠的淋巴循环中具有重要意义，是直肠癌、乙状结肠癌由区域向远处转移的最后一道屏障[10]。已有多项研究结果表明，No.253淋巴结转移与结直肠癌不良预后有关，是结直肠癌预后不良的独立影响因素[11]。No.253淋巴结转移率低，且随着肿瘤浸润深度增加而升高，Chen等[12]报道，No.253淋巴结转移在 pT1、pT2、pT3、pT4期分别为0％、1％、2.6％和 4.3％，虽然No.253淋巴结转移率低，但遗留清扫该部分转移淋巴结，会增加患者术后复发风险，故对于结直肠癌常规行D3根治术，以彻底清扫区域淋巴结，以提高患者预后。本研究对可能影响直肠癌、乙状结肠癌患者OS及DFS的相关因素进行统计学分析，探讨淋巴结转移及253组淋巴结转移对患者预后的影响，以便加深对253组淋巴结转移对预后影响的认识。

TNM分期是国际上通用的结直肠癌病理分期方法，对患者预后的判断有明显预测作用，大量研究均证明TNM分期及N分期是结直肠癌患者重要的预后的指标。Greene等[13]对50042例结直肠癌术后分析发现，Ⅲ期亚组间5年生存率有统计学上的差异。本研究结果也显示，Ⅲ期亚组间2年DFS及2年OS的差异均具有统计学意义，与既往研究报道相似。淋巴结转移是评价预后的重要依据[15]，已被越来越多的研究证明是结直肠癌不良预后的主要危险因素。故淋巴结状态是当前分期系统及术后辅助的关键因素。有研究表明无淋巴结转移的结直肠癌患者5年总生存率高达80%-90%，而存在转移的患者仅为60%-68%[14]。本研究结果显示，淋巴结转移患者与无淋巴结转移患者预后相比，无论2-DFS还是2-OS，均具有显著差异，淋巴结转移是影响患者无病生存率及总生存率的预后因素。而转移淋巴结的数目即N分期是影响患者病理分期的主要因素，随着N分期增加，即转移淋巴结数目的增加，预后也越来越差，N分期是不良预后的预测因子。已有研究显示N分期可作为结直肠癌患者的独立预后因子。Gunderson等[15]通过研究指出，淋巴结分期晚的结直肠癌患者发生远处转移的概率较大。多项研究显示，淋巴结转移率是评估结直肠癌预后的重要预测因素。我们研究发现，随着N分期增加，预后逐渐变差，差异具有统计学意义，N分期是结直肠癌预后的影响因素。

我们的研究发现，无论在全部患者或伴有淋巴结转移的患者中，伴有或不伴有No.253淋巴结转移患者的2年无病生存率及2年总生存率差异

24

均具有统计学意义，多因素分析显示，253组淋巴结转移是结直肠癌患者及伴有淋巴结转移患者预后不良的独立因素。伴有No.253淋巴结转移的患者术后复发转移率及死亡率更高，预后更差。我们还发现，淋巴结转移的个数、例数及转移率从第1站到第3站逐渐降低。而No.253淋巴结转移作为直肠癌、乙状结肠癌的第3站淋巴结，在15例伴有No.253淋巴结转移的患者中，14例为pN2期及ⅢC期，神经脉管受侵11例，低分化6例。这说明了伴有No.253淋巴结转移的患者多数分期偏晚，术后更易发生复发转移及死亡，预后更差，且No.253淋巴结伴有复发高危因素的比例更高，也可能跟预后差有关。而淋巴结主要沿着血管由近及远依次转移，可能跟伴有No.253淋巴结转移患者分期偏晚有关。其他学者的研究也一定程度上证明了我方观点，如Sun等[16]研究发现No.253淋巴结转移是不良预后指标，容易复发及转移。Leggeri等[17]研究发现，不伴有No.253淋巴结转移的Ⅲ期直肠癌患者术后5年生存率为 68.2%，而发生No.253淋巴结转移的 5 年生存率仅为30%，多因素分析结果显示：253组淋巴结转移是远期复发或腹主动脉根部受侵犯的独立危险因素。为排除N分期不同对预后的影响，Jung等[18]对pN2期直肠癌、乙结肠癌患者预后分析发现，253组淋巴结转移患者较253组淋巴结未转移患者预后仍有显著差异。Kim JC等[19]研究发现，IMA根部淋巴结转移是结直肠癌独立的预后因素。Jung等[18]对比行根治性切除的直乙结肠癌患者生存情况，发现No.253组淋巴结转移与Ⅳ期患者的无病生存率及总生存率无明显差异。

有较多研究发现，结直肠癌术后主要转移部位是肝和肺，而骨转移和腹主动脉淋巴结转移的发生率低[20]。我们研究发现，伴有No.253淋巴结转移的直肠癌、乙状结肠癌患者术后发生腹主动脉旁淋巴结转移、肝转移及骨转移的比率更高，与Ⅲ期不伴有No.253淋巴结转移患者相比，转移率差异具有统计学意义。这说明了伴有No.253淋巴结转移的结直肠癌患者有自己的独特性，主要在于术后出现腹主动脉旁淋巴结转移及骨转移的概率高，故术后患者复查需要进一步关注，加强影像学的随访。有研究发现腹主动脉旁淋巴结转移是一种相对少见的远处转移，其在结直肠癌患者术后的发生率<1.3%

[23]，本文中直肠癌、乙状结肠癌术后出现腹主动脉旁淋巴结转移率为4.4%。而腹主动脉旁淋巴结转移作为远处转移，预后较差，本文7例术后出现腹主动脉旁淋巴结转移患者中，有6例患者在随访

25

期内死亡。而伴有253组淋巴结转移患者术后出现腹主动脉旁淋巴结转移的风险更高，可能跟淋巴结转移规律有关，即直肠癌、乙状结肠癌淋巴结大致循站转移，沿肠旁淋巴结、中间淋巴结及No.253淋巴结依次转移，最后至腹主动脉旁淋巴结，即IMA淋巴引流系统主要由肠系膜下动脉根部直接流入腹主动脉周围淋巴结。其他研究学者也得出了相似结果，如Kang等[9]的研究证实No.253淋巴结阳性患者术后出现腹主动脉旁淋巴结转移率更高，术后腹主动脉旁淋巴结复发与No.253淋巴结转移显著相关。Nakai等[29]对行根治性手术的降结肠、乙状结肠及直肠癌的术后病理观察发现，32%的No.253淋巴结转移患者术后病理证实同时伴有PALN转移，No.253淋巴结转移是PALN转移的危险因素。有文献认为253淋巴结是直肠癌肿瘤细胞播散至全身的门户，是直肠癌由区域向远处转移的最后一道屏障[10]，No.253淋巴结转移与单纯主动脉旁淋巴结复发显著相关。Sun等[22]研究发现，N分期高的结直肠癌患者术后发生骨转移的概率更大。本研究中71.4%的腹主动脉旁淋巴结转移及80%的骨转移发生于No.253淋巴结转移的患者中，33.3%的No.253淋巴结转移患者伴有腹主动脉旁淋巴结转移，而No.253淋巴结转移率低，为9.4%，且本研究随访时间短，故腹主动脉旁淋巴结转移及骨转移的发生率低。Nozue等[21]对928例结直肠癌预后进行分析发现，仅1.3%的患者术后出现骨转移，而本研究骨转移发生率为3.1%。Sun等[22]研究发现，N分期高的结直肠癌患者术后发生骨转移的概率更大，本研究中发生骨转移的患者均伴有淋巴结转移，且80%的骨转移均属于N2期。

我们还对可能影响预后的其他因素进行分析发现，肿瘤低分化、神经脉管瘤栓侵犯与结直肠癌患者不良预后显著相关。肿瘤组织学分级高级别包含低分化腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌；既往有研究表明肿瘤细胞的分化程度越低，与正常细胞的形态学差异就越大，肿瘤的侵袭、转移能力就越强，患者的预后也往往较差。而结直肠黏液、印戒细胞癌属于特殊类型结直肠癌，能分泌黏液及黏蛋白干扰免疫细胞功能，故容易出现远处转移[24]，预后差。美国SEER资料[25]显示，黏液腺癌5年生存率为 67.4％；印戒细胞癌5 年生存率 41.4％。大量研究表明神经脉管侵犯是结直肠癌不良预后的预测因子，提示预后较差，肿瘤浸润能力强，浸润及转移的风险高，容易发生淋巴结转移。还发现神经脉管侵犯是结直肠癌不良预后的

26

危险因素，不论是无病生存率还是总生存率，预后均较差，且差异具有统计学意义。研究还发现肿瘤低分化及神经脉管受侵的患者在伴有253组淋巴结转移的患者中比率更高，分别为40%、73%，而在Ⅲ期不伴有253组淋巴结转移患者中分别为27%、48%。伴有No.253淋巴结转移的患者术后出现复发转移共9例，其中8例伴有低分化或神经脉管受侵，可见253组淋巴结预后差的原因部分可能跟伴有复发高危因素有关，具体是253组淋巴结转移还是复发高危因素对不良预后的影响更大，需要进一步的研究。

目前靶向、免疫已经成为现在肿瘤的热点，而均基于基因检测情况，针对于特定基因靶点的靶向药物为结直肠癌患者的提供了另一种方法，且副反应更小，能提供更精准的，疗效已经得到大量实验验证。许多研究发现，BRAF突变、KRAS和NRAS基因突变与结直肠癌不良预后显著相关，KRAS、NRAS和BRAF等基因突变已成为EGFR靶向的重要阴性预测标志物[26]，这已经得到了大量研究证实。Kadowaki等[27]对813例结直肠癌分析显示，KRAS和BRAF突变患者具有更短的OS和DFS。美国癌症联合委员会第8版癌症分期系统[26]明确指出KRAS、NRAS和BRAF突变是影响结直肠癌预后的关键因素。免疫对于结直肠癌提供了另一种方法，研究表明错配修复缺陷（dMMR）或者高度微卫星不稳定性（MSI-H）是PD-L1免疫抑制剂疗效的预后预测指标。MSI通路相关结直肠癌是由错配修复基因改变引起的结直肠癌[28]。既往有研究表明dMMR结直肠癌术后无疾病生存期（DFS）更长，较少复发转移，预后好。本研究发现KRAS突变较KRAS野生型患者无病生存率及总生存率更低，但差异不具有统计学意义，可能跟样本量少及随访时间短有关。BRAF基因突变及MSI发生率低，患者病例数太少，预后分析研究均未得到显著差异。因伴有No.253淋巴结转移患者预后差，对常规化疗药物不敏感，需要积极寻其他方案，而靶向及免疫可能会对伴有No.253淋巴结转移的患者起到一定的作用，但还需进一步的研究。

本研究也存在一定的缺陷，如病例数太少，随访时间短，未纳入其他

可能影响预后的因素进行分析。因No.253淋巴结转移率低，未进一步对

伴有No.253淋巴结转移患者进行分层分析，且伴有No.253淋巴结转移患

27

者多伴有其他复发高危因素，削弱了No.253淋巴结转移对预后的影响。因此，今后需要多中心、大样本临床研究结果进一步证实。

结 论

No.253淋巴结转移是结直肠癌及其进展期的独立预后危险因素，与患者不良预后相关；伴有No.253淋巴结转移患者术后发生腹主动脉旁淋巴结转移风险更高，两者间具有显著相关性；结直肠癌随着转移淋巴结数目及站别的增加，不良预后呈上升趋势；伴有神经脉管受侵及肿瘤低分化的结直肠癌患者预后差。

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综述

结直肠癌No.253淋巴结转移相关临床分析

结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，全世界每年有超过180万新发病例，每年约导致90余万人死亡，约占每年新发恶性肿瘤及因恶性肿瘤导致的死亡人数的10%，且发病率及死亡率分别位居恶性肿瘤的第四位、第二位[1]。结直肠癌作为我国常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率正逐年增加，我国2015年结直肠癌新确诊病例38.8万例[2]，位居全国恶性肿瘤发病率第3位；死亡病例18.7万例，位居恶性肿瘤死亡率第5位，发病率正以每年4.2%的速度增长，甚至在大城市结直肠癌的发病率已超过胃癌及肝癌，成为发病率第二位的恶性肿瘤[3]。而美国癌症协会发布的《美国2020年肿瘤统计报告》[4]显示：2020年美国预计将出现14.7万例新发结直肠癌病例和5.3万例结直肠癌死亡，发病率、死亡率正分别以每年3%、2.4%的速度下降。结直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果，其中不良生活方式起着重要作用，研究发现吸烟、过量饮酒、红肉或加工肉摄入、肥胖、缺少锻炼等不良生活方式及习惯会增加患结直肠癌的风险。结肠微生物学研究发现感染特殊的细菌，比如梭形杆菌和脆弱类杆菌，也会增加患结直肠癌的风险[5]。而适当的锻炼、改掉不良生活习惯等可以降低结直肠癌的发病率。

虽然放化疗及靶向药物被证明能明显改善患者预后，但对于恶性肿瘤来说，手术切除是最可能达到根治的方法，故手术仍是主要的手段，且随着TME、CME等理念的提出、手术设备的改进等，结直肠癌手术效果有了较大提高，局部复发率有了明显降低[6]。但我国结直肠癌5年生存率仍偏低，不足60%，低于发达国家的70%，可能跟我国进展期结直肠癌比例大有关，肿瘤分期越晚，术后出现远处转移的可能性越大，预后越差。淋巴结转移是结直肠癌转移的主要方式之一，与患者不良预后有关，淋巴结转移个数越多，肿瘤分期越晚，即使根治性手术切除后，术后仍有可能出现远处转移。许多研究结果显示，淋巴结转移是影响结直肠癌预后的危险因素，是评价预后的重要依据[7]。故淋巴结状态是当前分期系统及决定术后辅助的关键因素。由于解剖及淋巴引流关系，IMA根部淋巴结作为肠系膜下动脉系统淋巴结的第3站淋巴结，又称No.253淋

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巴结，在直肠与乙状结肠的淋巴引流过程中起着重要作用。已有较多研究结果表明，No.253淋巴结转移与结直肠癌不良预后显著相关，是影响预后的独立危险因素[8]。目前对是否清扫253组淋巴结、是否保留LCA等方面仍存在许多不同的观点。故本文主要对结直肠癌No.253淋巴结转移相关问题进行分析。

1、直肠淋巴引流系统

Grinnel等将沿动脉走行的直肠淋巴引流系统划分为3条途径，分别为沿肠系膜下动脉的向上方引流的淋巴引流系统、沿直肠中动脉向侧方引流和沿直肠下动脉向下方引流的淋巴引流系统[9]。其中向上的淋巴结引流系统为直肠最主要的淋巴引流途径，也是直肠肿瘤的最主要转移途径，淋巴结转移率近50%。沿IMA向上方流向的淋巴引流系统为肠旁淋巴结沿直肠上动脉、肠系膜下动脉上行，于IMA根部汇入腹主动脉周围淋巴结。侧方引流是下段（腹膜反折以下）直肠重要的淋巴引流途径，侧方淋巴引流分为3条途径[10]：①向前外侧沿膀胱动脉、闭孔动脉至髂外动脉内侧缘淋巴引流途径；②向外侧沿直肠中动脉至髂内血管周围淋巴结；③向后沿骶正中动脉进入骶淋巴结。侧方淋巴结最后均流向腹主动脉旁淋巴结。而向下淋巴引流系统为沿直肠下动脉向下方引流的淋巴系统，即近齿状线附近的直肠和肛管周围淋巴向腹股沟区浅淋巴结引流，经腹肌沟深淋巴结最后汇至髂外淋巴结和髂总淋巴结。

2、结直肠No.253淋巴结范围及分期

根据日本大肠癌规约第9版将直肠淋巴结系统分为3站，即第1站为沿直肠上动脉分布淋巴结即直肠旁淋巴结（No.251）；第2站为肠系膜下动脉干淋巴结（No.252）；第3站为从肠系膜下动脉根部至左结肠动脉起始部的沿肠系膜下动脉分布的淋巴结，即IMA根部淋巴结（No.253）。目前对No.253淋巴结范围的定义主要根据日本大肠癌诊疗规范: 内侧界为IMA根部至LCA起始部区段，尾侧为LCA起始部至与IMV交叉处，外侧为IMV外侧缘，头侧为十二指肠水平段至空肠起始段，此区域淋巴结即为No.253 淋巴结[11]。清扫251组淋巴结与252组淋巴结为D2根治术，清扫全部区域淋巴结（251、252、253组淋巴结）为D3根治术。目前对于No.253淋巴结清扫的上界仍有不同意见，多数学者认为应清扫至十二指肠水平部下缘。新版日本大肠癌处理规约将结直肠癌的肠旁淋巴结和中间淋巴结转移

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3枚以下和4枚以上分别规定为N1、N2，将主淋巴结转移定为N3[12]。而AJCC/UICC的结直肠癌TNM分期主要根据淋巴结转移总数目进行分期，将所有淋巴结转移3枚以下和4枚以上分别规定为N1、N2。

3、肿瘤浸润深度对No.253淋巴结转移率及淋巴结清扫范围影响

近年来的大部分研究均显示，结直肠恶性肿瘤253组淋巴结转移率不到5%。Fujii S等[12]报道No.253淋巴结转移率为1.8%~14.4%，在进展期直肠癌253组淋巴结转移率可高达26.8%。Pandey D等[14]研究发现，直肠癌253组淋巴结转移率随着肿瘤浸润肠壁深度的增加而升高，在 pT1、pT2、pT3、pT4期分别为0％、1％、2.6％和 4.3％。Kanemitsu等[15]对1188例结直肠癌患者的研究发现，No.253淋巴结转移率为1.7％，pT1期的直肠癌无253组淋巴结转移，因此，对于肿瘤分期为T1的患者没有必要清扫253淋巴结。目前对于结直肠癌是否清扫No.253淋巴结仍有争议，美国结直肠癌外科学会推荐结直肠癌常规性低位结扎，当考虑253组淋巴结转移可能性大时，应行D3淋巴结清扫。而中国结直肠癌根治术操作指南[16]建议，如术前发现淋巴结转移可能性大，必须行D3清扫术，如术前无淋巴结转移，根据肿瘤浸润深度决定是否清扫No.253淋巴结：T1期结直肠癌可不必清扫253组淋巴结，T2期结直肠癌可选择清扫No.253淋巴结，对于浸润超过肌层的结直肠癌，必须清扫No.253淋巴结。一般来说，T1期的结直肠癌患者相对较少，据相关文献报道，T1 期结直肠癌的发生率为 3.51％。所以多数结直肠癌患者属于局部进展期，且术前影像学评估肿瘤浸润深度的准确性仍有待提高，故直肠癌应尽可能清扫No.253淋巴结，以尽可能达到根治性切除，否则有可能遗留阳性淋巴结，导致肿瘤复发。

4、No.253淋巴结清扫术中IMA结扎方式（是否保留LCA）的探讨

目前对于直肠癌行D3淋巴结清扫基本达成一致，但对于清扫253组淋巴结过程中IMA的结扎位置仍有许多争议，即不保留左结肠动脉并高位结扎IMA和保留左结肠动脉于IMA发出左结肠动脉后结扎IMA[17]。争议主要在于不同结扎方式是否影响术后吻合口瘘、肿瘤学安全性等。

吻合口瘘是直肠癌术后严重的并发症之一，其发生率为5％～26％[18]，发生主要与吻合口的血供不足和张力有关。高低位结扎与吻合口瘘的关系仍有争议。有研究表明，不保留LCA与保留LCA相比，对吻合口瘘的发生率无明显差异[19]。最近有研究发现，IMA根部高位结扎后，结肠血流

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灌注并没有明显降低[20]。然而对于合并糖尿病或动脉硬化的患者，其循环血流灌注下降，术中高位结扎会增加吻合口血供不足的发生。然而也有很多临床研究结果显示，保留LCA可以增加吻合口及近端肠管血供，与高位结扎相比，降低了吻合口瘘的发生率。Seike等[21]通过激光多普勒超声技术研究发现，低位结扎组较高位结扎组在吻合口区有更高的血流灌注。吻合口张力也会导致吻合口瘘，虽然Bonnet等[22]的解剖研究显示，不保留LCA可以肠管延长10cm，然而该研究有明显局限性。而低位结扎避免了高位结扎中肠管缺血而需过多切除肠管等，可以保留更多近端肠管，并不会增加吻合口张力，仍可达到无张力吻合。越来越多的研究证明保留LCA可增加吻合口近端肠管的血流灌注，且不会增加吻合口张力。

研究发现，保留与不保留LCA的D3清扫术均可达到彻底的淋巴结清扫。Sekimoto等[23]一项前瞻性研究发现保留与不保留LCA的D3根治术间的淋巴结清扫数目无统计学差异，且保留LCA并不延长手术时间和不增加术中出血量。沈荐等[24]通过回顾性分析322例行腹腔镜直肠癌D3根治术患者的临床与预后数据，发现保留LCA和不保留LCA对远期疗效无明显影响。Yasuda等[25]回顾性分析了保留LCA和不保留LCA的D3根治术对预后的影响，同样发现，是否保留LCA对总体生存和无复发生存无明显差异。许多针对直肠癌根治术中保留LCA的研究显示，其253组淋巴结清扫同样可达到与高位结扎组相当的淋巴清扫[23]。腹腔镜直肠癌根治术入路方式有多种，包括中间入路、头侧入路和外侧入路等各种手术入路，而实践研究发现，头侧中间入路[26]方式更有利于裸化左结肠动脉，利于No.253淋巴结清扫。但保留LCA手术较高位结扎会相对复杂，尤其对于初学者来说，故需要一定的学习曲线和手术技巧。

5、No.253淋巴结转移对结直肠癌预后影响

已有多项研究表明，253组淋巴结转移与结直肠癌不良预后有关。Taflampas等[27]研究发现：253组淋巴结转移的患者，5 年生存率仅为31.9％；而不伴有253组淋巴结转移的患者 5年生存率为 69.4％。Leggeri等[28]研究发现，第3站淋巴结转移是远期复发或腹主动脉根部受侵犯的独立危险因素。为排除N分期不同对预后的影响，Jung等[8]对pN2期结直肠癌患者生存分析发现，No.253淋巴结转移患者较No.253淋巴结阴性患者预后仍有显著差异。No.253淋巴结转移与结直肠癌患者不良预后有关，故清扫 253

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组淋巴结对患者预后有积极作用[29]。已有研究显示，国外学者Hida等[30]认为，清扫253淋巴结能够获得获得更多的淋巴结，有利于肿瘤分期，同时改善患者预后。Kanemitsu等[15]也证明了D3淋巴结清扫能改善预后。Chin等[31]也发现清扫No.253淋巴结可以使No.253淋巴结转移的患者获益。虽然253组淋巴结转移率低，但若遗漏清扫该部分转移淋巴结，部分患者将失去根治机会，增加了术后肿瘤复发和转移风险。D3淋巴结清扫可以收获更多的淋巴结，可能得到更准确的病理分期，有可能改善患者预后。故理论上清扫253组淋巴结可能在增加淋巴结数目、切除可能的转移灶等方面对预后有利。但也有研究发现是否清扫No.253淋巴结对预后无影响[30]，考虑可能与253组淋巴结转移率低有关。即大部分患者无No.253淋巴结转移，还有可能跟患者肿瘤分期偏晚，淋巴结转移个数多，或者已经出现微转移，即已通过No.253淋巴结向远处转移，故清扫可能达不到根治效果，导致清扫253组淋巴结对预后影响不明显。此外还有可能跟“分期移动”有关。

6、No.253淋巴结与腹主动脉旁淋巴结的关系

肠系膜下动脉于腹主动脉的前壁发出[32]。IMA淋巴系统由肠系膜下动脉根部直接流入腹主动脉周围淋巴结 [33]。日本结直肠癌协会（JSCCR）将从左肾静脉到髂总动脉分叉的腹主动脉旁淋巴结区域以IMA根部为界分为2部分，分别为216b1、216b2。根据第八版美国癌症联合委员会（AJCC）的结直肠癌分期，肠系膜下淋巴结是属N类的区域淋巴结，而腹主动脉旁淋巴结是中枢淋巴结属于M。腹主动脉旁淋巴结转移是一种相对少见的远处转移，有研究发现，只有0.7-1.7%的原发性结直肠癌患者在接受手术后出现了区域外淋巴结转移。有文献[34]认为No.253淋巴结是直肠癌由区域向远处转移的最后一道屏障，No.253淋巴结转移与主动脉旁淋巴结转移显著相关。Kang等[35]对Ⅲ期直肠癌和乙状结肠癌患者术后病理进行分析发现，253组淋巴结转移与术后腹主动脉旁淋巴结复发显著相关。Nakai等[36]对行根治性手术的降结肠、乙状结肠及直肠癌的术后病理观察发现，32%的No.253淋巴结转移患者术后病理证实同时伴有PALN转移，No.253淋巴结转移是PALN转移的危险因素。本研究结果也显示，253组淋巴结转移患者术后出现腹主动脉旁淋巴结转移的概率更高，差异具有统计学意义，故No.253淋巴结转移患者术后发生腹主动脉旁淋巴结转移可能性更

36

大，应加强对相应部位的影像学随访。

7、总结

结直肠癌No.253淋巴结转移与肿瘤浸润深度有关，深度越深，No.253淋巴结转移率也越高，pT1期肿瘤无253组淋巴结转移，故对T1的患者可不必清扫No.253淋巴结。253组淋巴结转移与结直肠癌患者不良预后有关，清扫253组淋巴结的D3清扫术基本已成为直肠癌手术的基本原则。术中对于清扫253组淋巴结过程中是否保留LCA有不同观点，保留LCA有可能减少吻合口瘘的发生，且是否保留LCA的D3清扫对淋巴结清扫的数目无影响，253组淋巴结转移患者术后出现腹主动脉旁淋巴结转移的可能性大，注意密切随访。

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