蛋白质棕榈酰化在癌症中的研究进展

中国细胞生物学学报

Chinese

Journal

of

Cell

Biology 2020,42(11): 2059-2065DOI: 10.11844/cjcb.2020.11.0018蛋白质棕榈酰化在癌症中的研究进展吴朋飞张兰兰章玉洁司艳何慧敏张部昌徐昌志*

(安徽大学物质科学与信息技术研宄院，合肥230601)摘要棕榈铁化是可逆的蛋白质翻译后修饰，对蛋白质的定位、扩散和稳定性的动态调控至

关重要。得向ZDHHC棉榈貌基转移酶家族是负责棕榈酰化的主要成员。多种癌细胞的增殖、迁移和

DHHC侵袭都依赖于癌症相关蛋白的棕榈跌化。人类ZZDHHC家族的23个成员多数都参与肿瘤的调节，使

DHHC成为潜在的肿瘤策略。该文主要综述了

ZZDHHC对不同癌症相关蛋白的棕榈酰

化在癌症进程中的研究进展，讨论了靶向此途径在癌症中的应用潜力。关键词 ;棕榈酰化;癌症Research Progress of Protein Palmitoylation in CancerWU

Pengfei,

ZHANG

Lanlan,

ZHANG

Yujie,

SI

Yan,

HE

Huimin,

ZHANG

Buchang,

XU

Changzhi*

{Institutes of Physical Science and Information Technology, Anhui University, Hefei 230601, China)Abstract

Palmitoylation

is

a

reversible

posttranslational

modification

of

proteins,

which

has

a

prominent

role

in

dynamic

regulating

protein

location,

trafficking

and

stability.

Palmitoylation

of

proteins

are

mainly

catalyzed

by

ZDHHC

palmitoyltransferase.

ZDHHC-mediated

palmitoylation

of

cancer-related

protein

is

essential

for

cancer

cell

proliferation,

migration

and

invasion.

Most

of

the 23

members

of

human

ZDHHC

family

involved

in

regulation

of

tumor

development,

raising

the

possibility

of

therapeutic

strategies

targeting

this

modification

process.

Here

the

research

progress

of

ZDHHC-mediated

palmitoylation

in

different

cancers

was

reviewed

and

the

potential

of

target­ing

this

pathway

in

cancer

treatment

was

also

ds

ZDHHC;

palmitoylation;

cancer称为S-棕榈酰化，S-棕榈酰化是最常见的蛋白质脂

化修饰，也被称为蛋白质棕榈酰化。可逆的棕榈酰

化使其能够动态地调节底物蛋白的疏水性，从而在

多种生理过程中发挥作用。蛋白质组学技术的发

展极大地推动了该领域的研宄进程，揭示棕榈酰化

对癌症相关蛋白的作用也成为了研宄热点。本文

就蛋白质棕榈酰化、棕榈酰化在癌症中的作用和

靶向棕榈酰化用于癌症这三方面阐述了棕榈

酰化在癌症中的研宄进展。脂化修饰是重要的蛋白质翻译后修饰方式。

脂蛋白通常对磷脂双分子层具有更高的亲和力，从

而对蛋白质在细胞内的定位、转运、蛋白质间的

相互作用和稳定性等产生重要影响[1_2]。蛋白质脂

化存在多种形式，常见脂肪酸都可通过脂肪酸酰化

连接在蛋白质的半胱氨酸、甘氨酸或赖氨酸等残

基上。棕榈酰基通过酰胺键连接在蛋白质N-端的

甘氨酸或半胱氨酸上，被称为N-棕榈酰化；棕榈酰

基通过硫酯键连接在蛋白质内部的半胱氨酸上，被收稿曰期:2020H6

接受日期:202CW57-27安徽大学天样粮油技术研发项目(批准号:IC160162010)和国家自然科学基金(批准号:31600749)资助的课题*通讯作者。Tel:183****4338,E-mail:*********************Received: June 16,2020 Accepted: July 27,2020This work was supported by the Research Project of Anhui University Tianxiang Cereals, Oils (Grant N〇.K160162010) and the National Natural Science Foundation of

China (Grant No.31600749)♦:+86-,E-mail:*********************URL: /?id=5393

2060•综述•(D Auto-palmitoylalion

® Substrate-palmitoylation图1蛋白质棕榈酰化过程

Fig.l The process of protein palmitoylationl蛋白质棕榈酰化i.i其他链长的脂肪酸也可参与蛋白质的脂化，如硬脂

酸[71(称为硬脂酰化)。结构数据表明，ZD了ZDHHCHHC棕榈酰基转移酶蛋白质棕榈酰化主要由棕榈酰基转移酶催化。

OTH中存在

HHC1个疏水的酰基结合槽，结合槽中的关键氨基酸决定

对酰基链长度的偏好[5]。因此，ZD酰

基结合槽的差异可能是其功能多样性的原因之一。2002年，R等w在酵母中发现，S-酰基转移酶

DHHC(Asp-His-His-Cys)家族催化蛋白质棕榈酰化。

目前，在所有真核生物中都发现了能够编码具有

DHHC结构域的基因家族。人类DHHC家族有23个

成员，其富含半胱氨酸的结构域中包含了 1个D的基序，DHHCHHC

2蛋白质棕榈酰化在不同癌症中的作用自棕榈酰化被发现以来，研究显示，越来越多

的蛋白可被ZDHHC棕榈酰基转移酶因此得名。同时该

DHHC介导的棕榈酰化修饰，其中多种

结构域还结合了2个Zn2+,因此又被称为Z榈酰基转移酶。ZDHHC棕

都与癌症相关[8]。1<：0等[9]通过SwissPalm(蛋白质棕

榈酰化数据库)预测299个癌症驱动基因，其中26%

的编码蛋白可能被棕榈酰化修饰，但负责其棕榈酰

化的ZDHHC家族成员是一种跨膜蛋白，

M主要存在于内质网和高尔基体上，大部分具有4个

跨膜螺旋(transmembrane,

T),少数具有6个TM,且

大多数尚不清楚。目前己知的23种人

其中至少有1个能与辅助亚基形成功能性二聚体[51。

人类ZDHHC15和20晶体结构表明，二者均具有4个

TMZDHHC中，至少有15种与癌症相关(表1)_。下

，其DHHC基序均位于第2个和第3个TDHHCDHHCM之间，保

面将对在棕榈酰化方面有一定研究基础的癌症中

ZDHHC的功能逐一论述。2.1蛋白质棕榈酰化与乳腺癌乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，2020年发表

的癌症统计数据表明，乳腺癌占女性癌症的30%M。

ZDHHC守的DHHC结构域对Z的活性至关重要，多数

哺乳动物的Z榈酰化[5'都可独立于蛋白辅因子催化棕

1.2蛋白质棕榈酰化过程蛋白质的棕榈酰化包括两个过程，第一步发生

自酰化，棕榈酰CoA和ZDHHC的半胱氨酸通过硫

酯键相连，形成酰基酶中间体，并释放游离的CoA-

SH(coenzymeA-sulfhydryl)。在没有底物时，该中间

3、7、17、20和21在乳腺癌中均表现出肿瘤

DHHC促进作用。其中,Z3、17和20在乳腺癌细胞中

DHHC均高表达[34,361。研究表明，整合素tx6(34和雌激素受体

(estrogen

receptor,

ER)都能够被Z修饰。(X6P4广泛存在于人上皮细胞中，对皮肤的发育

起着重要的作用。在癌症中，a6p4有助于癌细胞的

生长、侵袭、血管生成和上皮-间质转化(epithelial

to

mesenchymal

transition,

EMT体会被缓慢地水解；第二步当存在底物时，会将中间

体连接的棕榈酰基转移至底物半胱氨酸上(图1)。需

要注意的是，棕榈酰化并非蛋白质脂化的唯一形式,)[4。]。ZDHHC3 介导

吴朋飞等:蛋白质掠榈醜化在癌症中的研究进展 2061表1人ZDHHC家族成员与癌症的关系

Table 1Association between human ZDHHC family members and cancers名称定位对肿瘤的作用

癌症种类

参考文献

NameLocationEffect on cancerCancer typesReferencesZDHHC2ER, GolgiInhibitLiver, non-small cell lung and breast[10-13]cancersZDHHC3GolgiPromoteBreast cancer[14-15]ZDHHC5Plasma membranePromoteGlioma and lung cancer[16-17]ZDHHC6ERPromoteMelanoma[18]ZDHHC7GolgiPromoteBreast cancer[19-20]InhibitLung and colorectal cancers[21-22]ZDHHC9ER, GolgiPromoteColorectal cancer and leukemia|：23-25]ZDHHC 11ERPromoteBurkitt lymphoma and bladder cancer[26-27]ZDHHC 12ER, GolgiPromoteOvarian cancer[28]ZDHHC 13ER, GolgiInhibitMelanoma and skin cancer[29-30]ZDHHC 14ERPromoteGastric and Burkitt lymphoma[31-32]InhibitProstate cancer[33]ZDHHC 17GolgiPromoteGastric and breast cancer[34]ZDHHC 18GolgiPromoteGlioma[35]ZDHHC20Plasma membranePromoteBreast, prostate and lung cancers[36-37]InhibitMelanoma[38]ZDHHC21Plasma membranePromoteBreast cancerpo]ZDHHC23ERPromoteGlioma[35]的cx6p4棕榈酰化对其发挥功能起着重要作用，降低

占肺癌的80%[41]。ZDHHC介导的棕榈酰化在NSCLC

a6P4的棕榈酰化会影响上皮细胞间的细胞连接和

的发展中起着重要作用，其中，ZDHHC5和19能够

细胞迁移。乳腺癌细胞中，敲低ZD////C3能够显著

促进肿瘤进程，而ZDHHC7则抑制肿瘤进程。研宄

降低(16卩4的棕榈酿化水平，并降低细胞的侵袭能力,

表明，表皮生长因子受体(epidermal

growth

factor

re­同时，敲低ZD//U也降低了

a6p4的表达。因此，

ceptor,

EGFR)和连接黏附 分子-C(jimctional

adhesion

ZDHHC3作为肿瘤促进因子，敲低后可以降低乳腺

molecule-C,

JAM-C)都能够被ZDHHC修饰。癌的侵袭能力，但其机制是否是降低a6(34的棕榈酰

ZDHHC5和20在NSCLC中起着肿瘤促进作用，

化还需进一步验证。敲低ZD////C5能够抑制NSCLC细胞的增殖和侵袭，

ER是乳腺癌发展的重要标志物，ZDHHC7和21

抑制小鼠模型中移植瘤的形成[17]。ALI等％将棕榈

介导的ERa的棕榈酰化在乳腺癌细胞的增殖中发挥

酰化与NSCLC的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine

kinase

着重要的作用。棕榈酰化使ERa停留在质膜上并与

inhibitors，TKI)耐药联系在一起，£<3仰突变所引起的

小窝蛋白1相互作用，受到雌二醇(estradiol，E2)刺激

TKI耐药依赖于EGFR的棕榈酰化。KHARBANDA

后，ERa发生去棕榈酰化并与小窝蛋白1分离，促进

等[37]进一步发现,ZDHHC20负责EGFR的棕榈酰化,

ERot与Src激酶的结合及ERK和I»I3K信号的激活，从

敲低ZD////C20减少了KRAS突变型NSCLC的增殖并

而促进细胞增殖。棕榈酰化对E2诱导的信号的快速

增加了它们对PI3K抑制剂的敏感性。传导至关重要，缺失棕榈酿化无法激活ERa诱导的

JAM-C与细胞黏附、血管生成、细胞极性相

增殖除乳腺癌外，雌激素受体也与卵巢癌和

关，JAM-C的棕榈酰化能够增强NSCLC细胞间的连

泌尿系统癌等多种癌症相关，因此,ERa棕榈酰化可

接，抑制其迁移。在NSCLC中敲低ZD//7/C7会降低

能适用于其他癌症。JAM-C的棕榈酰化，从而增强NSCLC细胞的迁移[21]。

2.2蛋白质棕榈酿化与非小细胞肺癌ZDHHC7在肺癌中能够抑制细胞的迁移，但在乳腺

肺癌是全球发病率和致死率最高的癌性疾病,

癌中却表现出肿瘤促进作用，其功能的两面性一方

非小细胞肺癌(non-small

cell

lung

cancer,

NSCLC)约面可能是因为ZDHHC7在不同癌细胞系中修饰的

2062靶蛋白不同；另一方面可能是因为其在不同癌细胞

系中对靶蛋白修饰的偏好有差异，如在肺癌细胞中

ZDHHC7更倾向于修饰JAM-C而非ERa。2.3蛋白质棕榈酰化与黑素瘤黑素瘤是皮肤癌中最具侵略性的，60%的皮

肤癌相关死亡都是由黑素瘤引起的[39]。ZDHHC家

族成员在黑素瘤的发展中起重要作用，ZDHHC6

能够促进肿瘤进程，而ZDHHC13和20则抑制肿瘤进

程。研宄表明,砸蛋白K(selenoprotein

K；

SELENOK)、

黑皮质素 1 受体(melanocortin-1 -receptor,

MC1R)和

黑素瘤黏附分子(melanoma

cell

adhesion

molecule,

MCAM)都能够被ZDHHC修饰。SELENOK是硒蛋白家族成员之一，其在调节细

胞活性氧、甲状腺激素代谢和免疫力方面起着重要

作用，但在肿瘤进展中的作用还不明确[43]。在人绒

毛膜癌细胞中敲低尺能够增强细胞增殖和

侵袭能力[44]。但人黑素瘤的细胞和动物实验则表

明，SELENOK是黑素瘤发展所必需的蛋白，ZD-

HHC6介导的棕榈酰化可能参与其中。SELENOK能

够稳定酰基酶中间体防止其被水解，来提高棕榈酰

化效率。靶向SELENOK能够黑素瘤，并降低

ZDHHC6驱使的棕榈酰化反应％。尽管这些研究结

果显示了

ZDHHC6和黑素瘤的关联，但需要到

其修饰的下游靶蛋白才能确认其关联。MC1R在调节人头发和皮肤的素形成中起关

键作用，皮肤暴露于紫外线辐射后，a-促黑素细胞激

素与黑素细胞中的MC1R结合，并激活黑素细

胞生成黑素。流行病学统计显示，白皮肤或皮肤

较难晒黑的人黑素瘤的发病率更高[451，棕榈酰化

可能在其中发挥作用。研宄表明，遭受紫外线照射

后ZDHHC13会将MC 1R棕榈酰化，且MC 1R的棕榈

酰化对其信号的传导至关重要。在小鼠黑素瘤

细胞中，过表达ZD////C73能够增加MC1R的棕榈酰

化并抑制肿瘤进程1291。ZDHHC20同样具有肿瘤抑

制作用，其在黑素瘤细胞中参与MCAM的棕榈酰

化。MCAM的棕榈酰化能够抑制细胞侵袭能力，敲

低ZZW//C20能使MCAM的棕榈酰化水平降低，并增

强了黑素瘤细胞的侵袭能力[38]。2.4蛋白质棕榈酰化与神经胶质瘤神经胶质瘤是成人最常见的原发性脑肿瘤，约

30%的患者发生;突变，旦p53突变与不良预后相

关[46]。研宄表明，ZDHHC5介导的棕榈酰化修饰可.综述.能与；突变的不良预后相关。/>53控制着神经胶质

瘤中ZDHHC5的激活，所以ZDHHC5在p53突变的神

经胶质瘤中上调。且ZDHHC5能够升高肿瘤抑制因

子EZH2的棕榈酰化降低其磷酸化，从而抑制EZH2

促进神经胶质瘤的发展[16]。ZDHHC18和23的表达

在神经胶质瘤细胞中同样上调，它们通过调节原癌

基因•SM/i(proto-oncogene，polycomb

ring

finger)的棕

榈酰化促进神经胶质瘤在应激性肿瘤微环境下的存活阅。2.5蛋白质棕榈酰化与白血病白血病是严重威胁人类生命的血液系统恶性

肿瘤。ZDHHC介导的棕榈醜化与白血病的进程相

关，其中，ZDHHC9和14在白血病中都表现出肿瘤

促进作用。在具有不利预后特征的急性

髓细胞性白血病中过表达；ZDHHC9介导的癌基因

■的棕榈酰化对NRAS的致癌性至关重要，敲除

ZD////C9能够消除NRAS的棕榈酰化，且在小鼠模

型中并不影响体内正常的造血作用，其基本的血液

指标及体重等与对照组并无显著差异[2331，47】。因此,

ZDHHC9可以作为白血病的潜在靶标，但ZD-

HHC14的作用机制还需进一步研宄。2.6蛋白质棕榈酰化与宫颈癌和卵巢癌宫颈癌和卵巢癌是常见的妇科癌症。宫颈癌细

胞中，抗增殖因子(antiproliferative

factor,

APF)信号的

传导依赖于ZDHHC2对细胞骨架相关蛋白4(cytoskel-

eton-associated

protein 4,

CKAP4)的棕榈醜化，siRNA

敲低ZD////C2抑制了APF的抗增殖能力[UM1]。此外，

ZDHHC2也与抑制癌细胞转移相关，在转移性的肝

癌、结肠癌、前列腺癌以及前文所述的乳腺癌和非

小细胞肺癌中通常缺失，过表达ZD////C2能够抑制

肝癌细胞迁移和侵袭[12_13]。在卵巢癌细胞中，膜蛋

白CLDN3 (claudin-3)的棕榈酿化促进了

CLDN3的细

胞膜定位和稳定性的保持，敲除ZD////CU能够降低

CLDN3的棕榈酰化，从而抑制CLDN3的膜定位与肿

瘤的进程[281。3靶向蛋白质棕榈酰化用于癌症多种癌症都受蛋白质棕榈酰化的调控，使得靶

向棕榈酰基转移酶成为一种可能的癌症策略。

但是，目前没有有效的ZDHHC抑制剂进入临床试

验。发现，硝基呋喃衍生物C-176和C-178

能够降低干扰素基因刺激蛋白(stimulator

of

inter-

吴朋飞等:蛋白质棕榈酰化在癌症中的研宄进展feron

gene,

STING)的棕榈酰化，从而减少STING

介导的炎性细胞因子的产生，但是负责修饰STING

的ZDHHC并不清楚，因此，C-176和C-178能否特异

的抑制某一ZDHHC还需要进一步实验证明。2-溴

十六烧酸(2-bromopalmitic

acid, 2-BP)和衣霉素是临

床前研宄常用的ZDHHC抑制剂。研宄表明，2-BP

和衣霉素能够显著降低肝癌干细胞球的形成，降低

其肿瘤起始能力[49]。但2-BP和衣霉素都是广谱的

棕榈酰基转移酶抑制剂，无法选择性地抑制某一种

ZDHHC，因此它们很难成为有效的临床药物。缺乏有效筛选棕榈酰化小分子抑制剂的方法

是限制ZDHHC抑制剂开发的原因之一，为解决这

一问题，GANESAN等_基于点击化学的方法，开

发了一种高通量棕榈酰化小分子抑制剂的筛选平

台，为ZDHHC抑制剂的开发奠定了基础。此外，利

用ZDHHC的晶体结构，靶向独特的结构域也是开发

抑制剂的策略之一，但目前仅有ZDHHC15、17、20

和23的结构被解析出来，还需要更多ZDHHC家族

的结构数据。许多蛋白可通过多个ZDHHC发生棕

榈酰化[51]。因此，可能需要到能够同时抑制多种

ZDHHC的抑制剂，或多种ZDHHC抑制剂的联合用

药。ZDHHC抑制剂的祌经毒性也是药物开发必须

考虑的因素，GLOBA等％综述了棕榈酰化在神经

元间连接建立中的重要作用，包括精神分裂症和阿

尔茨海默病在内的多种神经系统疾病都与ZDHHC

相关。最新研宄表明，神经干细胞(neural

stem

cells,

NSCs)中ZDHHC20介导的骨形态发生蛋白1

a(bone

morphogenic

protein

la,

BMPRla)的棕榈酰化影响

NSCs的功能，在小鼠模型中敲除ZD//M77能够阻碍

神经兴奋的传递影响小鼠的大脑和行为[53_54]。因此，

在抑制剂的开发过程中一些对神经系统有重要作用

的ZDHHC抑制剂，需考虑它们血脑屏障的透过率。4结语近年来，蛋白质棕榈酰化的功能研宄取得了诸

多进展。如前文所述，ZDHHC介导的棕榈酰化通过

多种机制影响癌症的进程。其中，大部分ZDHHC具

有肿瘤促进作用，有趣的是，ZDHHC7、14和20在不

同癌症中表现出相反作用，癌症的异质性是一方面

原因。此外，ZDHHC对酰基链和底物的选择性可能

也发挥着重要的作用。ZDHHC选择长链的脂肪酰

CoA将使底物蛋白表现出更强的膜亲和力，而影响2063其功能。ZDHHC对酰基链的选择性己在多个实验

中被证实,ZDHHC15和20结构中的酰基结合槽也为

其提供分子基础[5]。尽管己有实验证明了ZDHHC对

底物存在选择性[15]，但目前ZDHHC对底物的选择机

制还不清晰。LEMONIDIS等间提出，ZDHHC13和

17与某些蛋白中的非结构化共有序列特异性地相互

作用，与酶的底物特异性相关。但更具体的ZDHHC

对底物识别的机制，还有待更多ZDHHC结构的解析

与研究。在临床前研究中，通过抑制ZDHHC来阻断肿

瘤的进程，已在多种癌症模型中取得进展。最新研

究表明，抑制PD-L1的棕榈酰化能够增强T细胞对肿

瘤的免疫反应，使抑制ZDHHC与现有临床手

段结合成为可能[56]。ZDHHC2在多种癌症中表现出

的肿瘤抑制作用也提示，抑制蛋白质去棕榈酰化可

能成为癌症的策略之一。未来，整合以结构为

基础的药物设计与高通量筛选等平台，将加快靶向

特异性ZDHHC药物的研发，为癌症提供新的

方向。参考文献(References)[1] LINDER M E, DESCHENES R J. Palmitoylation: policing protein

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