竹叶青蛇咬伤中毒机制及临床研究新进展

33

1

33

竹叶青蛇咬伤中毒机制及临床研究新进展*许淑贞1,林起庆5△，宋丽1,高名丽9陈金明9（1.右江民族医学院研究生学院，广西百233006；2.右江民族医学院附属医院，广西百233006）［摘要］竹叶青的毒素成分主要为血液毒素。被竹叶青蛇咬伤后的主要临床表现为出凝血功能障碍，其中最突出的表现是纤维蛋白原（Fib）

严重消耗。根据209年中国蛇伤救治专家共识，在竹叶青蛇咬伤时,主要措施有抗蛇毒血清的应用以及消肿止痛、预防破伤风、使用

糖皮质激素等，并根据患者纤维蛋白原情况使用血制品如“新鲜冰冻血浆”及“冷沉淀”等补充人体内凝血物质以改善凝血功能。本文就国内

外竹叶青蛇咬伤的中毒机制及临床研究相关文献进行复习并作一综述，为临床诊疗提供参考。［关键词］竹叶青蛇;蛇咬伤冲毒机制;凝血功能［中图分类号］R646

［文献标识码］A

［文章编号］1001

-5639（2029

01

-009

-

04ow:

10.

3969/j.

imo.

1001

-5639.2021.0）.

005Advancet

in

the

strdy

of

poisoning

meclianism

and

cooguOhon

function

of

Trim-

eresnrut

stejneceri

snakebite

*XU

SSa-zherg

,LIN

Qi-qin—

△

,

SONG

In

,

GAO

Mingda

,

CHEN

Jin-min,

(

1.

Grahuato

School

W

Youjiang

Medical

University

forNationaPties,Baise Cim,Guanexi

Zhuang

Autonomous

Reaion,533004,China；2.

Affiliated

Hospital

of

Youjiang

Medical University

fw

NationaPties,

Baise

City,

Guanexi

Zhuang

Autonomous

Repion,233004,

China)[Abstroct]

Trimeresurns

stejnepen

is

one

of

the

most

common

venomous

suahes

in

China.

As

bitten

bt

the

Trimeresarus

stejneperi,the

main

manifestation

is

bloob

coapulation

oysfunction,

and

the

most

prominent

manifestation

is

the

serious

consumption

of

fibrinopex.

According

to

the

"2418

expert

consensus

on

the

treatment

of

snahe

bite

in

China"

,

the

main

treatment

measures

incluPe

the

use

of

antivenom

serum,oemmescence

a—

pain

relief,prevention

of

tetanus,use

of

00(X00110001,60.

Due

to

the

serious

consumption

of

fi-

brinopex

in

patients

bitten

bt

Trimeresurns

stejnepen,

bloob

probucts

such

as"

fresh

frozen

pUsma(FFP)" and

"

cryoprecipitation"sPouIU

be

used to

supplement

coapulation

factors.

However,

how

to

accarately evaluate

the

propnosis

and

treatment

effect

of

patients

1(

treatment

is

still

questionahU.

In

this payee,

we

reviewed

and

summarized

the

literatures

on

the

poisoning

mechanism

and

coapulation

function

of

the

snahe

bite

at

home

and

ahroah.[Key

words]

Trimeresums

stejnepen；Snahe

bite；Poisoning

mechanism；Coagulation

function全世界的蛇类有3

340余种,我国有244余种，其中毒蛇

1竹叶青蛇咬伤中毒机制竹叶青蛇毒为血液毒素，其成分极其复杂，主要有出血

有69余种,剧毒蛇9种。竹叶青蛇是我国十大毒蛇之一，

属于蝰科蝮亚科，管牙类毒蛇［9,其主要种类有：白唇竹叶

青、台湾竹叶青、墨脱竹叶青、福建竹叶青、云南竹叶青、西藏

毒素、促凝素、蛋白水解酶、细胞毒素、磷脂酶、膜毒素、凝集

素、纤溶酶、类凝血酶、纤溶酶原激活物、血小板聚集剂和抑

制剂等多种成分"］。竹叶青以及乡城竹叶青，主要分布在我国南方的山林地

带⑵。竹叶青蛇毒液的主要成分为血液毒素,被其咬伤后的

主要临床表现为出凝血功能障碍，表现为咬伤部位出血不

止、局部组织明显肿胀、伤口周围可出现瘀点瘀斑，严重时可

1.8出血毒素

出血毒素具有蛋白水解酶的活性,可破坏

毛细血管内皮，导致血管通透性增加，引起水肿、出血和组织

坏死［］，也可以催化纤维蛋白原分子中特定部位Ara-Gly肽

键的裂解，释出血纤肽而转化为纤维蛋白，使血液或纯化的

纤维蛋白原再凝结［］。出血毒素中的BJ44a成分可通过非

出现全身症状如恶心、呕吐、胸闷、咯血、血尿、便血，甚至可

出现血胸、颅内出血、蛇毒诱发消耗性凝血病（VICC）2。参

考2218年中国蛇伤救治专家共识对竹叶青蛇咬伤的诊断及

有一定的规范，但针对竹叶青蛇咬伤的病情严重程度评

估及依据，目前仍存在一定难度及分歧。本文就竹叶青

共价复合物的形成及金属蛋白酶的活性,有效抑制金属蛋白

酶的水解活性［］。u

促凝素

促凝素可以激活凝血酶原、X因子和V因子

蛇咬伤的中毒机制及凝血功能相关指标的变化作一综述。或直接消耗纤维蛋白原，从而导致出凝血功能障碍，这种出

*基金项目：广西壮族自治区卫生和计划生育委员会自筹经费科研课题（编号:Z209

0206）;广西壮族自治区中青年教师基础能力提升项目

（编号:26）7KY6522）作者简介:许淑贞，女，在读硕士研究生，研究方向：蛇咬伤诊断及研究。E-mail：452070487@

qq. com△通讯作者:E-mail

：

lqiqmg@

105.

com9

2021

33

1

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凝血功能障碍统称为蛇毒诱发消耗性凝血病卩'8。似的C-型凝集素蛋白，而多数蛇毒C-型凝集素样蛋白分子

1.8

类

凝血酶

蛇毒类凝血酶(Thrombin-0he

enzyme,

能通过非共价的蛋白质-蛋白质相互作用而作用于血液凝固

因子及血小板，从而调节血液凝固系统［304

］。TLE)属胰蛋白酶家族中的丝氨酸蛋白酶，具有精氨酸酯酶

活性，故被称为类凝血酶［］。类凝血酶在体内可直接作用于

2

6其他竹叶青蛇毒除可引起出凝血功能障碍外，其膜

纤维蛋白原，催化纤维蛋白原Aa链肽键的裂解，释放纤维蛋

白肽，生成非交联性纤维蛋白，即纤维蛋白原单体。由于不

毒素、透明质酸酶和激肽释放酶等物质可引起组织水肿、疼

痛、血流动力学不稳定［］。也有研究表明，竹叶青蛇毒中提

取的细胞毒素及心脏毒素可导致患者出现器官功能损

害-

［25］激活因子呱,生成的可溶性非交联性纤维蛋白单体很不稳

定,容易在蛇毒纤维蛋白溶解酶的共同作用下促进纤溶,从

而引起去纤维蛋白血症［5O•1/］。类凝血酶在促凝过程中，除

消耗纤维蛋白原和凝血因子外，还大量消耗血小板，造成血

2凝血功能变化2.1血小板2006年,梁子敬曾对竹叶青蛇咬伤患者的血

小板减少［11h5］o常规及凝血功能进行观察分析,结果有8例患者血小板低于

2

4磷脂酶

竹叶青蛇毒中的磷脂酶A5(PLA5)可分为两

种,其中的Asp49

PLA.

(

D49

PLA.)具有酶活性并能与钙离

子结合，进一步产生水解活性，从而引起组织水肿、间接溶

血［7。另一种为酶活性极低但肌肉毒性极强,还有诱导组织

水肿活性的LyS9

PLA.

(

K49

PLA.)。同时PLA.也能催化

磷脂甘油分子上二位酰基的水解酶，引起肌溶解、心肌毒

性［2］。而磷酸二酯酶表现出核酸外切酶活性,通过水解二

磷酸腺苷(Adenosine

diphosphate,ADP)诱导血小板聚集［2］。2

3纤溶酶

目前，已有学者从竹叶青蛇毒中分离出3种

纤溶酶，即

stejnefibrase-1、stejnefibrase-2

以及

stejnefibrase-3

,

其中

stejnefibrase-1

与

smjnefihrase-0

的分子量都是

54

kD,二

者虽无纤维蛋白原凝固特性，但它们可将纤维蛋白原直接水

解［505］。此外，纤溶酶也可通过降低凝血因子V、呱的活性，

在特定的条件下能彻底分解纤维蛋白原，从而影响机体凝血

功能［1］。26血小板聚集剂和抑制剂竹叶青蛇毒中的血小板聚集

剂的具体作用机制尚不明确，其产生效应不需要ADP与血

栓素A5(TXA5),可能与血小板活化因子的释放有关［7。余

晓东等［105］发现,5：核苷酸酶能够抑制ADP、花生四烯酸、烙

铁头蛇毒血小板聚集素以及凝血酶诱导的血小板聚集，且其

抑制率与剂量增加成正比;抑制血小板聚集作用与ADP的

水解和腺苷的积累有关，可能与阻断TXA.的生成有关。王

佐仁等［9.t5-0/］从竹叶青蛇毒中分离纯化得到的血小板聚集

抑制剂既能抑制Ft与ADP活化的血小板结合，还能与其剂

量正相关的阻断人血管性血友病因子与被凝血酶激活的血

小板糖蛋白Hb/nia复合物的结合。吴少瑜等卩2对从蛇毒

中提取的多肽AHP2研究发现,AHP2可阻断ADP与ADP

受体的结合，抑制花生四烯酸代谢产物的生成及抑制血小板

膜上磷脂酶的激活。2

6蛇毒L-氨基酸氧化酶

蛇毒L-氨基酸氧化酶是黄素酶

的同分异构体，它能催化L-氨基酸底物氧化脱氨基生成a

酮酸、氨和过氧化氢，广泛分布于蝰科、响尾蛇科及眼镜蛇

科。蛇毒L-氨基酸氧化酶能影响血小板聚集功能，且具有细

胞毒性及诱导细胞凋亡作用，另外还有出血或溶血活性以及

引起水肿、抗细菌、抗艾滋病病毒的特性。2

8凝集素凝集素是一类具有糖结合活性物质的总称,

广泛分布于动物、植物及微生物中。蛇毒中含有两类结构类

12正常(最低1

x19/L),因此认为竹叶青蛇伤血液变化普遍

呈纤维蛋白原浓度下降、凝血功能下降，血小板减少程度可

帮助判断病情危重程度。如血小板数值＜54

x

19/L,有颅

内出血可能，因此建议将血小板数值设置为预警参数［6］。

类凝血酶在促凝过程中，除消耗纤维蛋白原和凝血因子外,

还大量消耗血小板而导致血小板减少［2］。2.6纤维蛋白原唐泽海］对竹叶青蛇咬伤患者的凝血

功能相关指标进行观察发现，竹叶青蛇咬伤后凝血功能指标

中以纤维蛋白原浓度降低最为明显。当纤维蛋白原浓度＜

0.3

g/L时，有自发性出血风险，如瘀点、瘀斑、内脏出血等。

有报道，竹叶青蛇咬伤可导致患者血尿、颅内出血的风

险a

］，如果纤维蛋白原浓度下降至检测不到时，竹叶青蛇咬

伤患者极易出现Vicc［9

］。2.8凝血酶原时间

刘强等a

］观察发现，青竹蛇咬伤所致

PT延长在咬伤当天即可出现，其PT值在咬伤后第3

-4天

达到最高值，至咬伤后第8天时其PT值仍稍高于正常范围,

约在咬伤后第9天左右可以完全恢复。覃永安等［9

］认为,

竹叶青咬伤导致VICC的患者中PT明显延长，可＞300

s。2.4活化部分凝血活酶时间竹叶青蛇咬伤后可致APTT

延长，在咬伤后第2天APTT值开始缓慢升高,约第5天达到

最高值，第8天左右则完全恢复卩。］。有研究［9

］认为,竹叶青

蛇伤患者APTT延长在36/

s以上时，需警惕VICC的发生。2.3凝血酶时间有研究发现，竹叶青蛇咬伤后可导致TT

延长，一般在第4天达峰值，约第8天时完全恢复卩5

］。2.6

D-二聚体杨成彬等［31］认为，竹叶青蛇咬伤早期即可

对患者的凝血功能产生一定影响，以D-二聚体升高最为显

著，其升高和APTT延长、纤维蛋白原下降呈显著相关性。刘

林华妙］认为,D-二聚体水平升高可作为诊断竹叶青蛇咬伤

敏感度较高的实验指标，在临床诊疗中具有一定价值。2.6

3P试验苏雪娥等33O6

］研究中发现，竹叶青蛇咬伤可

继发纤溶亢进,3P试验的阳性率＞40%。2.8其他刘林华等妙］对其他凝血功能相关指标观察发

现，竹叶青蛇咬伤后第1天，患者的内源性凝血因子丸无明

显变化，凝血因子呱明显高于正常值，凝血因子IX、凝血因子

XI有所升高但仍在正常值范围内，且呈现出第1天开始升

高、第3天达到高峰、第5天开始回落的规律;在咬伤后第1、

3、5天时，患者的外源性凝血因子n.v.w.x的水平均无明

33

1

33

志,2779,21(0)

：127B05.显变化，而内源性凝血因子呱的升高比例均＞67%

,内源性

凝血因子丸及外源性凝血因子n.v.w.x的水平均在正常

范围内。因此认为竹叶青蛇毒可使促凝系统活跃，凝血因子

水平可不同程度的升高或处于正常水平,而且竹叶青蛇咬伤

[16]王瑞娟•巴曲亭止血机理的研究与2例植物固醇血症的研究

[D].苏州大学[11]

宁宗，李志芳,李其斌•出血性蛇毒对凝血功能影响的研究进

展[]•蛇志,2711,25(4)

：368B69.造成的纤溶系统亢进以内源性凝血途径为主,对外源性凝血

途径无明显影响。3小结随着城市绿化建设和生态环境的改善以及蛇类养殖业

[12]

李平，黄爱玲,梁子敬•竹叶青蛇伤致血液功能障碍的特点与

救治对策[]•现代临床医学生物工程学杂志,2706,10(0)：

的发展，蛇伤发生率有上升趋势，尤其是竹叶青蛇咬伤的发

生率逐年上升。竹叶青蛇咬伤患者主要临床表现为伤口出

血不止、腔隙出血、皮下瘀斑、组织水肿坏死、疼痛等,实验室

187-131.[13]

Lill

Peng,

Xiaoloug

Xu,

Dengke

Shen,et

al.

PuyOcatiou

anf

pps-

tial

characmyzatWu

of

a

novel

pposppoUiesterase

from

the

venom

结果表现为凝血功能异常(凝血酶原时间、活化部分凝血活

酶时间、凝血酶时间和D-二聚体水平升高，纤维蛋白原水平

降低)，甚至肌酶升高、肾功能损害等。以往认为，竹叶青蛇

咬伤时的排毒量较小，因此在竹叶青蛇咬伤的病情评估中，

通常认为竹叶青蛇咬伤的致死率较低,但近年来国内陆续有

竹叶青蛇咬伤患者出现急性肾衰竭、急性颅内出血的相关报

道，因此临床上对竹叶青蛇咬伤出现的严重并发症应引起重

视。目前,对竹叶青蛇咬伤的病情严重程度评估及效果

尚无明确方法及指导，在临床上，其方案较多，如冷

沉淀、小切口负压疗法、中医中药等,应根据患者情

况采取精准措施，这对节约医疗资源、缩短患者住院时

间和降低死亡风险尤为重要。[参考文献][]王威，李其斌,陈泉芳，等.广西境内两种竹叶青蛇咬伤中毒患

者的临床特点分析[J]-中国全科医学,2713,12

(12

):1773-

18000[4]苌海华，李其斌,廖园莉，等.104例竹叶青蛇咬伤中毒的临床

特点及疗效分析[J]广西医科大学学报,2715,32(2)：279-

280．[]李其斌，吕传柱,梁子敬，等.2718年中国蛇伤救治专家共识

[J].蛇志,2718,37(4)

：561-577.[4]张丽，刘小媛,邓素锦.季德胜蛇药片联合云南白药胶囊对竹叶

青蛇咬伤患者凝血指标的影响[J]-浙江中西医结合杂志，

2716,26(8)

：737B32.[]覃双全，张春阳.毒蛇咬伤致凝血功能障碍研究进展[J].蛇

志,2718,37(1)

：147-149.[6]

李庆和.竹叶青蛇咬伤患者凝血功能指标的变化及临床意义[J].中国卫生标准管理,2716,7(36)

：37-58[7]

罗毅，张剑锋,李其斌，等.竹叶青属毒蛇的毒理机制与临床治

疗新进展[J].蛇志,2719

,31(4)

：446B49.[8

] Ingrib

Berling, Geoffrey

K

IsPistes.

Hematoloaic

Effects

anf

Compll-

catious

of

SnaPe

Ecvenoming

[

J].

Transfusion

Meficice

Reviews:

2715,29(2)

：82B9.J]薛雁，李九翔，王宏英，等•蛇毒类凝血酶的研究进展[]•蛇of

Trimeresprus

stejceaey

:

Infibitiou

of

platelet

agareaatiou

[

J].

BOchimie,2711,93(9)

：1671B679.[14]

Lee

WH,

Du

XY,

Lu

QM,et

al.

Stejculxia,

a

novel

snake

C-tyye

nctia-like

proteia

from

Trimeresurus stejceferi

venom

is

a potent

platelet

aaouist

acting

specifically

via

GPVI

[

J].

Thromb

Haem-

ost,2775,69(4)

：660B71.[3

]刘红升，赵晓东，苏琴，等•常规凝血指标和血小板计数与血栓

弹力图判断危重型蝮蛇咬伤患者严重程度的临床价值[]•

中国全科医学,2715L3(17)

：2792B794.[16]

Solange

M.

T.

Sexaco.

The

loug

roaP

of

research

on

snake

venom

seUcc

proteinases

[

J].

Toxicou ,2913

,62

：

19-26.[17]

余晓东，黄立农，熊郁良•竹叶青(Tymerearas

stejceyerl)蛇

毒——对5：核苷酸酶的分离纯化及理化和酶学性质研究

[J].重庆师范学院学报(自然科学版),999

,⑷：44B7•[13]

Ouyang

C,

Huang

TF.

Infmikou

of

platelet

agareaatiou

by5'-2u-cleoti-Base

puriUef

fromTUmeresurus aramiceysspaPe

venom

[J].Toxmou,1635,01(4)

：491W91.[7]邓疆渝，和七一,文浩平，等•竹叶青属毒蛇的毒素研究进展

[J].生物学杂志,2711

,8

(2)

：85W6，了.[7]王佐仁，陈军松,吴卫甲，等•竹叶青蛇毒血小板聚集剂的分离

纯化及生化特性[J]生物化学杂志L996L2(5)

：395W97•[21]

吴少瑜，吕琳，徐伟，等•蝮蛇蛇毒中小分子肽抑制血小板聚集

作用的研究[J]中国民族民间医药L919L9(6)

：1324.[22]

NagaoUa

K,AoUi

F,HayasPi

M,et al.

L-wmico

acik

oxibase

playsa

cruwial

role

io

hosthefense

io

the

mammaryalands

[

J].

FASEB]200923：2514225200[23]

李文辉，张云•蛇毒C型凝集素研究进展[J],动物学研究,

2095,20(2)

：151269.[27]

Yougchol

Shia,Izumi

Okuyama,Junao

Haseyawa,et

ai.

McOechlasCloning

of

Glycouroteia

Ib-BinfCg

Proteia.

Flavocetia-A,

which

Infibits Platelet

Agareaatiou

[J].

Thrombosis

Research

,2707,99

(3)

：437-207.[25

]

Wel

Wang,

Quan-Bang

Chen.

Rui-Wing

Yia.

et

al.

Clinical

features19

and 0)0116x(

experiexce:

A

reviex

oi

292

Chinese

cobra

spaCe-

[29

]2021

33

1

33

覃永安•竹叶青蛇咬伤致凝血功能损害[J]蛇志,2208,22(3)

：

[J].

Edviroumextai

Toxicology

and

Pharmacoloey,251,37(0)

：649-055.

[22]梁子敬•竹叶青蛇伤血液变化特点与处理[C

] •中国中西医结合学会内分泌专业委员会.4206年全国危重病急救医学学术

[33

]刘强，曾仲意,长聪聪•中西医结合青竹蛇咬伤的疗效观

察及其凝血功能变化研究[]•广州中医药大学学报461P6(4)

：667-016.杨成彬，黄剑宝，卢旺，等•竹叶青毒蛇咬伤早期对凝血功能的

影响[]•基层医学论坛,P622,25(12)

：0253-0259.会议论文集•中国中西医结合学会内分泌专业委员会:中国中

[31]

西医结合学会,2006

：19.[27]

唐泽海•竹叶青毒蛇伤患者凝血功能的主要变化是纤维蛋白

原降低[C],中华医学会、中华医学会急诊医学分会.中华医[4

]

刘林华，曾林生,吴鑫钟,等•基于真实世界回顾性分析竹叶青

蛇咬伤患者中西医结合干预下凝血因子的变化规律[]•广

学会急诊医学分会第十六次全国急诊医学学术年会论文集.中华医学会、中华医学会急诊医学分会：中华医学会,2215：

州中医药大学学报,2626,37(4)

：636

045.[33]邓敏，罗威，赖艳青，等•竹叶青蛇咬伤中毒并DIC护理体会

[]•蛇志,P219,25(41

：422001.077.[28]

喻玲玲,可志球.中西医结合抢救竹叶青蛇伤1例报告[]•

湖南中医杂志,P219,59(71

：141043.[34]苏雪娥，林俊敏,郭敏军•竹叶青毒蛇伤致DIC临床特征及其

本质的探讨[]•血栓与止血学,P269,5(9)

：020-125.(上接第1页)切实有效的方法。该诊断流程链每个步骤不

西竹叶青属毒蛇咬伤的临床研究[J]中华危重病急救医学,

需要高级实验室条件支持,通过询问病史、体格检查、基础临

床辅助检查结合蛇类动物学相关知识既能达到快速做岀准

确的诊断,同时也为如何做好基层医务工作者的蛇伤诊断培

训提供新的思路与参考。[参考文献][]罗毅,长剑锋，李其斌，等•广西壮族自治区1市4县毒蛇种类

分布特征研究及快速准确诊断毒蛇咬伤的策略分析[]•中国

中西医结合急救杂志,P222,P7(91

：338443.2525,30(

1)

：3253-1256.[]赵尔宓•中国蛇类[M]•合肥:安徽科技出版社P065：294095•[]余培南，谢锐光，孔天翰，等•中国的毒蛇蛇毒与蛇伤防治[M].

南宁：广西人民出版社,2212：397-008.[]余培南，温小飞,汪胜松，等.中国蛇伤急救学[M]•南宁:广西

人民出版社,2615：37O3•[]中国蛇伤救治专家共识专家组m

年中国蛇伤救治专家共

识[]•中华急诊医学杂志,P613,P7(101

：13150320.[2]罗毅,长剑锋，翟崇宇，等•覆盖式负压封闭引流技术运用于广

12