遗传代谢病检测新进展与意义

内蒙古医学杂志ＩｎｎｅｒＭｏｎｏｌｉａＭｅｄＪ２０２０年第５２卷第１１期　　　　ｇ［］Ｙ，２７ｕａｎＹ，ＬｉｕＱ，ＺｈａｏＪｅｔａｌ．ＳＩＲＴ１ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｍｕｒｉｎｅａｌｌｅｒｉｃ　　　　　　　ｇ／］ａｔｈｗａｂｄｏｗｎｒｅｕｌａｔｅｄＨＭＧＢ１ＴＬＲ４Ｊ．Ｓｃａｎｄｒｈｉｎｉｔｉｓ　　　ｐｙ［ｙｇ　，（）：Ｉｍｍｕｎｏｌ２０１８，８７６１２６６７．Ｊ　　［］Ｍ，２８ｏｒｉｋｕｒａＩＭｕｒａｔａＡ，ＡｏｉＮ，ｅｔａｌ．Ｊａａｎｅｓｅｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｍｅｄｉ　　　　　　－ｐ，ｃｉｎｅＳｅｎｎ－ｋｉｎｎ－ｎａｉｄａｋｕ－ｓａｎｎｕｅｕｌａｔｅｓＴｏｌｌ－ｌｉｋｅ　　ｐ－ｒｇ［］，４ａｎｄｒｅｄｕｃｅｓｍｕｒｉｎｅａｌｌｅｒｉｃｒｈｉｎｉｔｉｓＪ．Ｒｈｉｎｏｌｉｒｅｃｅｔｏｒ　　　　　　ｇｇｙｐ（）：２０１４，５２３２５２－２５９．［］Ｅ２９ｌｌｉｓＡＫ，ＴｓｉｔｏｕｒａＤＣ，ＱｕｉｎｔＤ，ｅｔａｌ．Ｓａｆｅｔａｎｄｈａｒｍａｃｏｄ　　　　　－ｙｐｙ　ｎａｍｉｃｓｏｆｉｎｔｒａｎａｓａｌＧＳＫ２２４５０３５，ａＴＬＲ７ａｏｎｉｓｔｆｏｒａｌｌｅｒｉｃ　　　　　　　ｇｇ：［］，（：ＡｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌＪ．ＣｌｉｎＥｘＡｌｌｅｒ２０１７，４７９）ｒｈｉｎｉｔｉｓ　　　ｐｇｙ　１１９３－１２０３．　　［］Ｑ３０ｕＳ，ＱｉｎＴ，ＬｉＭ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｒｅｓｉｕｉｍｏｄｉｎａｎ　　　　　　　　　ｑ［］ｉｎｄｕｃｅｄａｌｌｅｒｉｃｒｈｉｎｉｔｉｓｍｏｄｅｌＪ．ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｏｖａｌｂｕｍｉｎ－　　　　－ｇｐ，ｈａｒｍａｃｏｌ２０１８，５９：２３３－２４２．［］Ａ３１ｒａｎＺ，ＲｅｚａｅｌＮ．Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｔｏｒｓａｓｔａｒｅｔｓｆｏｒａｌｌｅｒｅｎ　　　　　　　ｙｐｇｇ［］，Ｊ．ＣｕｒｒＯｉｎＡｌｌｅｒＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ２０１５，１５ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａ　　　ｐｇｙｐｙ　（）：６５６８－５７４．［收稿日期］２０２０－０９－０２：／ＤＯＩ１０．１６０９６Ｊ．ｃｎｋｉ．ｎｍｘｚｚ．２０２０．５２．１１．０１１ｇｙ遗传代谢病检测新进展与意义＊张美玲，朱　博，王　艳，康文光，侯东霞，王晓华△（）内蒙古自治区妇幼保健院遗传科，内蒙古呼和浩特　０１００６０［，／、摘要］遗传代谢病的主要检测方法有串联质谱技术（第一代基Ｔａｎｄｅｍ　ＭａｓｓＳｅｃｔｒｏｍｅｔｒＭＳＭＳ）　ｐｙ，ＮＧ）／因测序技术（和高通量基因测序（技术。ＭＳＳａｎｅｒ测序）ＮｅｘｔＧｅｎｅｒａｔｉｏｎＳｅｕｅｎｃｉｎＳＭＳ技术具有　　ｇｑｇ较高灵敏度及特异度，使用血量少，检测病种多的优点，是遗传代谢病防治的重要手段，但检测结果干扰因素，ＭＳ／较多，较易出现假阳性或假阴性。应用串联质谱技术（与第一代测序Ｔａｎｄｅｍ　ＭａｓｓＳｅｃｔｒｏｍｅｔｒＭＳ）　ｐｙ技术（相结合检测高发遗传性代谢病致病基因序列的突变位点，从而提高阳性人检出率，降Ｓａｎｅｒ测序）ｇ低假阳性与假阴性率。对于第一代测序技术未检出遗传代谢病致病基因序列的突变位点，应用高通量基因）测序（技术，获得致病基因序列新的突变位点，研究其与蛋白质表达的相关性，为临床诊断遗传代谢病ＮＧＳ提供准确方向，从而实现出生缺陷性疾病的早筛查、早诊断、早干预，改善患儿生活质量，提高出生人口整体素质。［关键词］遗传代谢病；串联质谱技术；第一代基因测序技术；高通量基因测序技术（）中图分类号］Ｒ文献标识码］Ａ　［论文编号］７１５．５１　［１００４０９５１２０２０１１１３０９０３　　［－－－＊ＴｈｅＮｅｗＰｒｏｒｅｓｓａｎｄＳｉｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＩｎｈｅｒｉｔｅｄＭｅｔａｂｏｌｉｃＤｉｓｅａｓｅｓ　　　　　　　　ｇｇ△，，，，，ＺＨＡＮＧ　Ｍｅｉ－ｌｉｎＺＨＵＢｏＷＡＮＧ　ＹａｎＫＡＮＧ　Ｗｅｎ－ｇＨＯＵ　Ｄｏｎ－ｘｉａＷＡＮＧＸｉａｏ－ｈｕａｕａｎ　　ｇｇ（ＤｅａｒｔｍｅｎｔＧｅｎｅｔｉｃＥｕｅｎｉｃｓｏＩｎｎｅｒ　Ｍｏｎｏｌｉａ　Ｍａｔｅｒｎｉｔａｎｄ　Ｃｈｉｌｄ　　　ｐｇｆ，ｇｙ　ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ　Ｈｏｓｉｔａｌ，Ｈｏｈｈｏｔ０１００６０Ｃｈｉｎａ）　　　ｐ［］　ＴＡｂｓｔｒａｃｔｈｅｍａｉｎｄｅｔｅｃｔｉｏｎｔｅｃｈｎｉｕｅｓｏｆｉｎｈｅｒｉｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓａｒｅｔａｎｄｅｍ　ｍａｓｓｓｅｃｔｒｏｍ－　　　　　　　　　　ｑｐ（／），／ｅｎｅｒａｔｉｏｎｅｔｒＭＳＭＳＳａｎｅｒｓｅｕｅｎｃｉｎａｎｄｎｅｘｔｓｅｕｅｎｃｉｎＮＧＳ）．ＭＳＭＳｉｓａｎｉｍｏｒｔａｎｔｍｅａｎｓ　　　　　　　　ｇｙｇｑｇｑｇ（ｐ　ｏｆｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｎｈｅｒｉｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓｔｈａｔｈａｓｔｈｅａｄｖａｎｔａｅｓｏｆｈｉｈｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔａｎｄ　　　　　　　　　　　　　　ｐｇｇｙ　，，ｓｅｃｉｆｉｃｉｔｌｅｓｓｂｌｏｏｄｃｏｎｓｕｍｔｉｏｎａｎｄｍｏｒｅｄｉｓｅａｓｅｓｄｅｔｅｃｔｉｏｎ．Ｈｏｗｅｖｅｒｔｈｅｒｅａｒｅｍａｎｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｆａｃ　　　　　　　　　－ｐｙｐｙ　，／ｏｓｉｔｉｖｅｔｏｒｓｉｎｔｈｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｒｅｓｕｌｔｓａｎｄｉｔｉｓｅａｓｔｏａｅａｒｆａｌｓｅｏｒｆａｌｓｅｎｅａｔｉｖｅ．ＭＳＭＳｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈ　　　　　　　　　　　　　　　ｐｙｐｐｇ　ａｔｈｏｅｎｉｃｅｎｅＳａｎｅｒｓｅｕｅｎｃｉｎｗａｓｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｃｔｔｈｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｔｅｏｆｔｈｅｓｅｕｅｎｃｅｏｆｈｉｈｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　　　　　　　　　　　　　　　ｐｇｇｇｑｇｑｇ　，ｏｓｉｔｉｖｅｏｕｌａｔｉｏｎｉｎｈｅｒｉｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓｏａｓｔｏｉｍｒｏｖｅｔｈｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｒａｔｅｏｆａｎｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｆａｌｓｅ　　　　　　　　　　　　　　　ｐｐｐｐｏｓｉｔｉｖｅａｎｄｆａｌｓｅｎｅａｔｉｖｅｒａｔｅ．Ｆｏｒｔｈｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｔｅｓｏｆｔｈｅｓｅｕｅｎｃｅｏｆｉｎｈｅｒｉｔｅｄｍｅｔａａｔｈｏｅｎｉｃｅｎｅ　　　　　　　　　　　　　　　－ｐｇｑｐｇｇ，ＮＧｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓｔｈａｔＳａｎｅｒｓｅｕｅｎｃｉｎｔｅｃｈｎｏｌｏｄｉｄｎｏｔｄｅｔｅｃｔＳｔｅｃｈｎｏｌｏｗａｓｕｓｅｄｔｏｏｂｔａｉｎｔｈｅ　　　　　　　　　　　ｇｑｇｇｙｇｙ　　　，ｎｅｗ　ａｔｈｏｅｎｉｃｅｎｅｒｏｔｅｉｎｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｔｅｓｏｆｔｈｅｓｅｕｅｎｃｅａｎｄｔｏｓｔｕｄｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｍａｎｄ　　　　　　　　　　　　　ｐｇｇｐｑｙ　，ｅｘｒｅｓｓｉｏｎｒｏｖｉｄｅｔｈａｔｃａｎａｎａｃｃｕｒａｔｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｄｉａｎｏｓｉｓｏｆｉｎｈｅｒｉｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓｓｏａｓ　　　　　　　　　　　　　　ｐｐｇ，，ｔｏａｃｈｉｅｖｅｅａｒｌｓｃｒｅｅｎｉｎｅａｒｌｄｉａｎｏｓｉｓａｎｄｅａｒｌｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｏｆｂｉｒｔｈｄｅｆｅｃｔｓｉｍｒｏｖｅｔｈｅｏｆｕａｌｉｔ　　　　　　　　　ｙｇｙｇｙｐｑｙ　　　　）；）基金项目］国家自然科学基金（编号：内蒙古自然科学基金（编号：８１８６０１６８２０１６ＭＳ０８５８＊［：通讯作者］Ｅ－ｍａｉｌｗａｎｘｉａｏｈｕａ２２２２＠１６３．ｃｏｍ△［ｇ医学

内蒙古医学杂志ＩｎｎｅｒＭｏｎｏｌｉａＭｅｄＪ２０２０年第５２卷第１１期　　　　ｇ，ｕａｌｉｔｏｕｌａｔｉｏｎ．ｌｉｆｅｏｆｃｈｉｌｄｒｅｎａｎｄｉｍｒｏｖｅｔｈｅｏｖｅｒａｌｌｏｆｔｈｅｂｉｒｔｈ　　　　　　　　　ｑｙｐｐｐ　［］；；；ｅｎｅｒａＫｅｗｏｒｄｓｉｎｈｅｒｉｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｔａｎｄｅｍ　ｍａｓｓｓｅｃｔｒｏｍｅｔｒＳａｎｅｒｓｅｕｅｎｃｉｎｎｅｘｔ　　　　　－ｇｐｙｇｑｇｙ　ｔｉｏｎ　ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ　　遗传代谢病（Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ，ＩＭＤ）又称先天性代谢缺陷（Ｉｎｂｏｒｎ　Ｅｒｒｏｒｓ　ｏｒ　Ｍｅ－ｔａｂｏｌｉｓｍ，ＩＥＭ），是指有异常生化代谢标志物的一大类疾病，属于一类单基因遗传病，绝大多数情况表现为常染体隐性遗传，少数情况表现为常染体显性遗传、Ｘ连锁伴性遗传或线粒体遗传［１，２］。该病的发生是由于基因的突变而引起的酶缺陷、细胞膜功能异常或受体缺陷，从而导致机体生化物质在合成、代谢、转运、存储等方面出现紊乱，造成中间或旁路代谢产物蓄积，或终末代谢产物缺乏，进而引起一系列临床症状的一组疾病，主要包括氨基酸代谢障碍（Ｄｉｓｏｒｄｅｒ　ｏｆ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）、有机酸代谢障碍（Ｏｒｇａｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ）和脂肪酸氧化障碍（Ｆａｔｔｙ　ａｃｉｄ　ｏｘｉｄａｔｉｏｎ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ）等代谢性疾病［３］。遗传代谢病是遗传性代谢缺陷的总称，其发病种类繁多，临床表现复杂多样、轻重不等，常见疾病有５００～６００多种，总数甚至高到上千余种，有报道［４］显示，新生儿遗传代谢病的患病率在０．５％以上。该病呈进行性加重，早期无症状，而一旦出现典型症状，将对患儿造成不可逆性的神经系统损伤后遗症和智能障碍，给家庭和社会带来沉重负担［５，６］。遗传代谢病提倡早期筛查，通过对新生儿进行遗传代谢病筛查可及时对患儿进行早期的干预与，从而最大程度的降低该病的危害。我国自１９８１开始开展新生儿疾病筛查工作，发展至今，遗传代谢病的检测方法已相对成熟，主要检测方法有串联质谱技术（Ｔａｎｄｅｍ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，ＭＳ／ＭＳ）、第一代基因测序技术（Ｓａｎｇｅｒ测序）和高通量基因测序（Ｎｅｘｔ　Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，ＮＧＳ）技术。１　串联质谱技术（Ｔａｎｄｅｍ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，ＭＳ／ＭＳ）的发展与挑战ＭＳ／ＭＳ是一种特异性的生化代谢物测定技术，通过测定试样的质荷比及相应离子强度，对试样进行定性和定量分析。ＭＳ／ＭＳ技术于２０世纪９０年代初开始被用于新生儿遗传代谢疾病筛查，该技术能一次对干血滤纸片上微量血检测多种氨基酸、游离肉碱、酰基肉碱水平来筛查氨基酸代谢病、有机酸代谢病、脂肪酸氧化病等遗传代谢病［７］，实现了从“１次实验检测１种疾病”到“１次实验检测多种疾病”的转变。２００６年，美国医学遗传学会（ＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ＡＣＭＧ）建议对２９种首选筛查疾病中的２０种及２５种次选筛查疾病中的２２种采用ＭＳ／ＭＳ技术进行筛查［８］。国内，上海交通大学医学院附属新华医院于２００３年率先使用医学ＭＳ／ＭＳ技术进行新生儿疾病筛查［９］。近年来，随着ＭＳ／ＭＳ技术的发展，其敏感性和信噪比得到了显著提高，能在２　ｍｉｎ完成样本的检测。ＭＳ／ＭＳ技术高通量、样本用量少、分析速度快、灵敏度高的优点，使得该技术已被广泛用于生物、医药、食品、临床、环境等领域。张晓刚［１０］、沈玉燕［１１］、张志强［１２］等人应用串联质谱技术进行了新生儿遗传代谢病筛查。张柏王禹［１３］应用串联质谱技术进行了鸡肉中抗病毒药物残留检测。胡佳哲［１４］应用串联质谱技术对中药材中真菌毒素进行了测定。ＭＳ／ＭＳ技术在遗传代谢病诊断方面发挥了重要作用，但仍有局限性，存在一些不足：（１）存在的干扰因素较多，比如易受标本质量、采血时间、孕周、出生体重等多因素影响，较易出现假阳性或假阴性，给患儿家庭带来较大的心理负担，同时召回后多需要通过临床表现并结合生物化学检测、尿有机酸检测等方法辅助诊断；（２）对于辅助诊断阳性患儿尚需进一步完成基因测序明确诊断及分型，制定进一步准确诊疗方案［１５，１６］，致使从初筛阳性到明确诊断时间长达２～３月之久，这将对于病情危重患儿的神经系统、生殖系统等造成不可逆的损伤，甚至在检测期间导致因不及时而危及生命的现象。　第一代基因测序技术（Ｓａｎｇｅｒ测序）的发展与挑战基因检测可以助力遗传代谢病的确诊。Ｓａｎｇｅｒ基因突变测序技术，临床上已经应用了３０余年，为临床疾病诊断提供了很大帮助。该技术利用外周血或者各种体液中的细胞亦或组织细胞的ＤＮＡ，进行ＣＲ扩增，然后利用基因测序仪进行检测，检测结果为基因序列的点突变，包括碱基替换、插入或缺失。随着人类基因组计划的完成，第一代测序技术已经帮助人们完成了从噬菌体基因组到人类基因组草图等大量的测序工作。该技术的优点是能够检测点突变，特异性强，缺点是成本高、测序速度慢，且不能检测基因大片段的缺失和重复。故主要用于因点突变所致的单基因遗传病的检测，如氨基酸代谢病、有机酸血症、脂肪酸氧化代谢病、糖原累积病及溶酶体病等。不能用于因基因片段缺失所致的疾病检测，如肌营养不良、脊肌萎缩症。　高通量基因测序（Ｎｅｘｔ　Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，ＮＧＳ）技术的发展与挑战传统的测序方法不能满足深度测序和重复测序等大规模基因组测序的需求，这促进了新一代测序技术的诞生［１７，１８］。新一代测序技术也称为第二代ＤＮＡ测序技术，其最显著的特征是高通量、低成本、２Ｐ３

内蒙古医学杂志Ｉｎｎｅｒ　Ｍｏｎｇｏｌｉａ　Ｍｅｄ　Ｊ　２０２０年第５２卷第１１期自动化程度高，它能在很短的时间内完成上百亿个碱基对的测序，一次能对几十万到几百万条ＤＮＡ分子进行序列测序，满足极短时间内对基因组进行高分辨率检测的要求［１９］，因此又被称为高通量基因测序（Ｎｅｘｔ　Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，ＮＧＳ）技术。在临床应用中，对于与多个基因相关的疾病的基因诊断更有意义［２０］。如糖原累积病有十几种类型，若用第一代测序技术，需要分别对每一个相关基因进行测序，检测费用高，检测时间较长，而利用新一代测序技术可以同时对这十几个基因同时测序，检测费用降低，检测时间缩短，更有助于临床疾病的诊断。ＧＳ技术根据测序覆盖范围不同，分为全基因组测序（ＷＧＳ）、全外显子测序（ＷＥＳ）和目的基因靶向测序（Ｐａｎｅｌ）［２１］。目前，临床诊断出生缺陷相关疾病的主要应用方法基于高通量测序技术进行全外显子组检测，其方法是利用特制的探针对人基因组中所有的蛋白编码区域ＤＮＡ进行富集，随后通过高通量测序技术对这些区域进行深度测序，发现特定遗传信息，这项技术极大提高了基因组中外显子的研究效率，显著降低了研究成本。该技术广泛用于鉴定和研究肿瘤疾病、产前筛查、药物及各种遗传病诊断等领域［２２，２３］的致病基因和易感基因；进行体研究，如人类罕见遗传变异等，帮助研究人员更好地解释这些疑难杂症的致病机理。因此ＮＧＳ技术对于出生缺陷性疾病的筛诊治及防控具有极大的优势及发展空间。　研究意义与展望（１）应用串联质谱技术（Ｔａｎｄｅｍ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃ－ｒｏｍｅｔｒｙ，ＭＳ／ＭＳ）与第一代测序技术（Ｓａｎｇｅｒ测序）相结合检测高发遗传性代谢病致病基因序列的突变位点，从而提高阳性人检出率，降低假阳性与假阴性率。（２）对于第一代测序技术未检出遗传代谢病致病基因序列的突变位点，应用高通量基因测序（ＮＧＳ）技术，获得致病基因序列新的突变位点，研究其与蛋白质表达的相关性，为临床诊断遗传代谢病提供实验模型和数据。（３）通过遗传代谢病的检测可以丰富遗传性疾病基因谱，为提供准确方向，并通过对其家系成员验证，预测患儿父母再生育时患同样疾病的风险，从而预防出生缺陷，提高出生人口整体素质。［参考文献］［１］　Ｈｕｉ　Ｊ，Ｔａｎｇ　ＮＬ，Ｌｉ　ＣＫ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　ｉｎｔｈｅ　Ｓｏｕｔｈｅｒｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｏｆ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　ａｎｄ　ｅｓｔｉ－ｍａｔｅｄ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｆｒｏｍ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０１４，４６（５）：３７５－３８２．［２］　Ｔｅｂａｎｉ　Ａ，Ａｂｉｌｙ　Ｄｏｎｖａｌ　Ｌ，Ａｆｏｎｓｏ　Ｃ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｍｅｔａｂｏｌｏ－ｍｉｃｓ：ｔｈｅ　ｎｅｗ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｗｉｎｄｏｗ　ｆｏｒ　ｉｎｂｏｒｎ　ｅｒｒｏｒｓ　ｏｆ　ｍｅｔａｂｏ－ｌｉｓｍ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｏｓｔ－ｇｅｎｏｍｉｃｅｒａ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｍｏｌ　Ｓｃｉ，２０１６，１７（７）：１　１６７．医学［３］　刘明芳．１８４　０６３例应用串联质谱技术筛查遗传代谢病分析［Ｊ］．中国优生与遗传杂志，２０１８，２６（１）：８－１２．［４］　顾学范．临床遗传代谢病［Ｍ］．北京：人民卫生出版社，２０１５，９２（１１３）：１４２－１４３．［５］　麻宏伟．出生缺陷及常见遗传代谢性疾病的筛查及干预［Ｊ］．中国儿童保健杂志，２０１３，２１（４）：３３７－３４１．［６］　Ｅｌ－Ｈａｔｔａｂ　ＡＷ．Ｉｎｂｏｒｎ　ｅｒｒｏｒｓ　ｏｆ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｐｅｒｉ－ｎａｔｏｌ，２０１５，４２（２）：４１３－４３９．［７］　杨潍嘉，蒋庆安，巫玉峰，等．３　２２８例疑似遗传代谢病串联质谱检测结果和临床分析［Ｊ］．右江医学，２０１９，４７（８）：５７４－５７８．［８］　Ｎｅｗｂｏｒｎ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ：ｔｏｗａｒｄ　ａ　ｕｎｉｆｏｒｍ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ｐａｎｅｌ　ａｎｄ　ｓｙｓ－ｔｅｍ［Ｊ］．Ｇｅｎｅｔ　Ｍｅｄ，２００６，８（Ｓｕｐｐｌ　１）：１－２５２．［９］　Ｅｌ－Ｈａｔｔａｂ　ＡＷ，Ｓｕｔｔｏｎ　ＶＲ．Ａｐｐｒｏａｃｈ　ｔｏ　ｉｎｂｏｒｎ　ｅｒｒｏｒｓ　ｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｉｎ　ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ［Ｊ］．Ｐｅｄｉａｔｒ　Ｃｌｉｎ　Ｎｏｒｔｈ　Ａｍ，２０１８，６５（２）：１９－２０．［１０］张晓刚．８１　１３８例新生儿遗传代谢病串联质谱筛查结果回顾性分析［Ｊ］．中国医师杂志，２０１９，２１（７）：１　０８１－１　０８３．［１１］沈玉燕，黎剑，肖刚．应用串联质谱技术进行新生儿遗传代谢病筛查４３　００５例结果分析［Ｊ］．中国优生与遗传杂志，２０１７，２５（４）：９５－９８．［１２］张志强，赵雨香，曾业熙．广东惠州地区新生儿５０００例应用串联质谱技术筛查遗传代谢病的结果及跟踪随访分析［Ｊ］．中国医学创新，２０１９，１６（３０）：８０－８３．［１３］张柏王禹，刘瑜，李晓东，等．超高效液相谱－串联质谱法检测鸡肉中抗病毒药物残留［Ｊ］．中国卫生检验杂志，２０２０，３０（４）：４１４－４１６．［１４］胡佳哲，吴凤丹，陈俏，等．同位素标记－高效液相谱－串联质谱法测定中药材中８种真菌毒素［Ｊ］．中国卫生检验杂志，２０２０，３０（５）：５１３－５１７．［１５］叶军．新生儿遗传代谢病筛查发展及诊治规范［Ｊ］．中国计划生育和妇产科，２０１６，８：６－１３．［１６］曾伟宏，欧阳海梅，梁嘉颖，等．气相谱质谱联用技术在遗传代谢病诊断和监测中的应用［Ｊ］．广东医学，２０１７，３８（１９）：２　９９７－３　０００．［１７］Ｂａｍｓｈａｄ　ＭＪ，Ｎｇ　ＳＢ，Ｂｉｇｈａｍ　ＡＷ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｘｏｍｅ　ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ　ａｓａ　ｔｏｏｌ　ｆｏｒ　Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｇｅｎｅ　ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｇｅｎ－ｅｔ，２０１１，１２：７４５－７５５．［１８］Ｓｔｒａｎｎｅｈｅｉｍ　Ｈ，Ｅｎｇｖａｌｌ　Ｍ，Ｎａｅｓｓ　Ｋ，ｅｔ　ａｌ．Ｒａｐｉｄ　ｐｕｌｓｅｄｗｈｏｌｅ　ｇｅｎｏｍｅ　ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ　ｆｏｒ　ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　ａｃｕｔｅ　ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓｏｆ　ｉｎｂｏｒｎ　ｅｒｒｏｒｓ　ｏｆ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．ＢＭＣ　Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２０１４，１５：１　０９０．［１９］Ｓｈｅｎｄｕｒｅ　Ｊ，Ｐｏｒｒｅｃａ　ＧＪ，Ｒｅｐｐａｓ　ＮＢ，ｅｔ　ａｌ．Ａｃｃｕｒａｔｅ　Ｍｕｌｔｉ－ｐｌｅｘ　Ｐｏｌｏｎｙ　Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ　ｏｆ　ａｎ　Ｅｖｏｌｖｅｄ　Ｂａｃｔｅｒｉａｌ　Ｇｅｎｏｍｅ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，３０９（５　７４１）：１　７２８－１　７３２．［２０］李剑峰，严天奇，崔博文，等．基于基因Ｐａｎｅｌ测序数据的分析方法［Ｊ］．上海交通大学学报（医学版），２０１７，３７（１１）：１　５７４－１　５８０．［２１］Ｅａｓｔｏｎ　ＤＦ，Ｐｈａｒｏａｈ　ＰＤ，Ａｎｔｏｎｉｏｕ　ＡＣ，ｅｔ　ａｌ．Ｇｅｎｅ－ｐａｎｅｌ　ｓｅ－ｑｕｅｎｃｉｎｇ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ－ｃａｎｃｅｒ　ｒｉｓｋ［Ｊ］．Ｎ　ＥｎｇｌＪ　Ｍｅｄ，２０１５，３７２（２３）：２　２４３－２　２５７．［２２］Ｙｏｈｅ　Ｓ，Ｔｈｙａｇａｒａｊａｎ　Ｂ．Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｎｅｘｔ－ＧｅｎｅｒａｔｉｏｎＳｅｑｕｅｎｃｉｎｇ［Ｊ］．Ａｒｃｈ　Ｐａｔｈｏｌ　Ｌａｂ　Ｍｅｄ，２０１７，１４１（１）：１　５４４－１　５５７．［２３］Ｋａｍｐｓ　Ｒ，Ｂｒａｎｄｏ　ＲＤ，Ｂｏｓｃｈ　ＢＪ，ｅｔ　ａｌ．Ｎｅｘｔ－Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　Ｓｅ－ｑｕｅｎｃｉｎｇ　ｉｎ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：Ｇｅｎｅｔｉｃ　Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，Ｒｉｓｋ　Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ　ａｎｄＣａｎｃｅｒ　Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｍｏｌ　Ｓｃｉ，２０１７，１８（２）：４６０．［收稿日期］２０２０－０９－２０Ｎ４ｔ