基于seer数据库肺癌脑转移预测模型的构建

临床肺科杂志2021年7月

第26卷第7期1063基于sere数据库肺癌脑转移预测模型的构建任良玉王勇武沛佩徐爱晖【摘要】目的全球范围内，肺癌的发病率高居首位，肺癌的脑转移也越来越引起人们的重视，而预测

脑转移的模型很少。本研究拟建立一个全新的模型和列线图来预测肺癌患者脑转移的发生概率，有助于临

床决策并使得患者受益。方法

本研究从SEER数据库中提取58

514例肺癌病例,并按照7

:

3的比率将患者

随机分为训练队列和验证队列，确定并整合风险因素以构建列线图,并使用SEER数据库对该模型进行内部

验证。结果

本研究纳入了

14个独立的预后因素，校准曲线显示出良好的一致性，训练集中的C指数为

0.826(95%

C：0.654

~0.844),验证集中为

0.829(95%

C：0.

666

~

0.

846)。结论

本研究建立了实用的列

线图来预测肺癌患者的脑转移，能较好指导临床决策。【关键词】脑转移;预后因素;肺癌Nomogram

for

preeichng

brain

metastasis

in

lung

cancer

based

on

SEER

databaseREN

Liang-yu，WANG

Yong，WU

Pei-pei，XU

Ai-hui

DepaUmeni

o

Respiratorr

and

Critical

Car

Medicinp，te

First

affiliatep

Hospital

oAnhui

Medical

University，Hfei，

Anhui

230022，China(Abstract)

Objective

Nowadays，the

incidence

of

lung

cancer

is

still

the

highest，and

brain

metastasis

ofaungcanceeisateactingmoeeand

moeeatention，

buttheeeaeefewmodeastopeedictbeain ucted

thisstudytoeecommend

anoeeamodeaand

nomogeamtopeedictthepeobabiaityofbeain metastasesin

aungcanceepa-

tients

and

to

help

physicians

make

better

clinical

decisions

that

benefit

patients.

Methods

A

total

of

58514

lung

cancer

cases

were

extracted

from

the

SEER

database.

The

patients

were

randomly

divided

into

two

cohorts，the

Wain-

ingc2h2etand

theeaaidatin

c2h2et，

ataeati

2f7

:3

.Theeisk

factesweeeidentified

and

integeated

t

buiad

an2-

mogram.

The

model

was

subjected

to

internal

validation

with

the

SEER

database.

RestUs

14

independent

pmgnos-ticfactoesweeeidentified

and

integeated

ibeation

cueeesshowed

good

-inde-

xes

in

the

training

group

was 0.

826

(95%

CI：

0.

654

〜0.

844)，and

0.

829

in

the

validation

group

(95%

C/：0.

666

〜0.

846)

.

Conclusion

In

this

study，a

practical

nomogram

R

established

to

predict

brain

metastasis

in

lung

canc-

eepatients，

which

can

heap

makebeteecainicaadecision.(Key

words)

brain

metastasis；

prognostic

factor;

lung

cancer肺癌在全世界恶性肿瘤中的发病率和死亡率居

脑转移［5］。部分原因是影像技术的进步提高了脑

转移的检出率［6］。脑转移意味着预后不良,对

首位［1］，但目前患者效果欠佳，且容易发生脑

转移［2］。脑转移在肺癌、乳腺癌黑素瘤中发生率

较高，并且与不良的预后相关，这给临床工作带来了

提出了巨大挑战。同时，脑转移不仅会影响患者的

神经认知功能和生活质量,还会给患者的家庭带来

沉重的经济负担［7］!列线图被广泛用于评估疾病

巨大的挑战。脑转移瘤中肺癌引起的脑转移约占

50%

［3］。针对脑转移的仍然是临床工作中的

巨大挑战。近几年研究显示脑转移发生率较高，

的预后，尤其是在癌症患者中,但缺乏预测肺癌脑转

移的切实有效的模型。因此，我们建立预测脑转移

的模型,以帮助医生制定更好的随访计划，并改善肺

患者的

后。15%

-

40%的非小细胞肺癌患者发生脑转移⑷，约

10%的小细胞肺癌患者在被诊断出时发现脑转移,

并且超过一半的患者在患病期间最终会出现症状性doi

：10. 3969/j.

issn.

1009

-

6663.

2021.07.021资料与方法一、队列人口和数据处理本研究在SEER数据库(1975〜2016年数据

基金项目：国家公益性行业科研专项(No.

201302003)作者单位：230022安徽合肥,安徽医科大学第一附属医院呼吸与

危重症医学科集)中对2004年~2015年间经组织学确诊的原发

性肺癌患者进行检索，并提取了相关人口统计学与

通信作者:徐爱晖,E-mail:

xuaipui0909@

163.

com

临床病理变量，包括年龄、种族、性别、婚姻状况、组

1064临床肺科杂志2021年7月

第26卷第7期、TNM分期、肿瘤位、肿瘤类型、组

小、是

、是

化疗、是

放疗、是生

移、是

整，

会

二、分析生

移、是

生

移、Primary

lung

carcinoma

diagnosed

during

2010-2015

(N=155,270)rade

unkown：N=79,993

Race

unkown:N=161

Lymph

nodes

unkown:N=779

Cause of

death

unkown:N=511

Marital

status

unkown:N=3,120

T

stage

unknown:

N=

4,269

N

stage

unknown：

N=

1,233

Stage unknown:

N=

216

Tumor

size

unkown:N=5,012

Surgery

unkown:N=96

Organ

metastasis

kown:N=1,366生存时间和

原

。当任何变

缺失或不完。流程见图1。患者以7

:

3的比率被随机分为训练队列和验

证队列，两个队列的

特征见表1

°不用Kaplan-Meier方法和log-rank检验比较了不同亚

组

的总生存期（OS）和

（CSS）（见图2）!

特异性生存°

SPSS

22.0为Included

for

final

analysis

(N=58,514)一步使用cox多元回归分析建

P值＜0.05

移预后的预测

中主

分析

，所

的检测都是双侧的，

为

著

。图1

SEER数据库筛选过程的流程图100—无脑转移—无骨转移—脑转移—骨转移—608060—无肝转移60—肝转移2020P<0.000140

GO

80生存时间（月）4040P<0.000160

80生存时间（月〉2020P<

0000140

60

80生存时间〔月）—无劇760—肢疗—无化疗化疗p<000012040

生存时M《月）P<00001eo生祁时詡（月〉20砌

60

80生存时何（月）Gcss100-

80-—无脑转移——脑转移P<0CX»1P<0000140

60

804Q

60

ao

生存时闻<«)生存时闾（月〉—x

—Xttry—化疗—tunP<00001200

P<000010 20 40

I

60

aoF

L20a

co

生存时阿（月）0 20

40

60

80生存时伺(月)生存时阿（月〉图2

（A）

~（

E）:是否发生脑转移、骨转移、肝转移及有无接受手术、放疗、化疗对总生存期（OS）的影响；（F）

~（

L）:是否发生脑转移、骨转

移、肝转移及有无接受手术、放疗、化疗对肺癌特异性生存期（CSS）的影响

临床肺科杂志2021年7月

第26卷第7期基于sear数据库的数据，使用survival和RMS

1065续表1包在R软件中绘制生存曲线%列线图和校正曲线!

1

000个bootstrap重采样用于计算C指数，以评估列

特征肺中叶肺下叶其它总数移移线图的预测准确性。C指数越高，列线图预测的准

确性越高。结

果—、患者特征(

n

=58,514)2567(4.4)16661(28.5)2798(4.8)(n

=

53,132)2331(4.4)15221(28.6)2456(

4.6)()15284(28.8)15351(28.9)2056(

3.8)2044138.5(

n

=5,382)236(4.4)1440(26.8)342(6.4)()1735(32.2)2261(42.0)5351(51.7)106319.81肿瘤大小（CC）<3.03.0

〜5.05.0

〜10.0<0.0001"10.0淋巴结性我们总共纳入了58

514位患者:训练集中包含

40

962名患者，验证集中包含的17

552名患者。患

()17019(29.1)17612(30.1)2379(4.1)2150436.8<0.0001()1761130.1()1739632.7()2154.0者的基本临床病理特征见表1

!表1患者的人口统计学特征和临床病理特征［n（ %）:总数未脑转移移特征(n

=58,514)(

n

=53,132)(

n

=5,382)1年龄<0.0001<6012079(20.

6)10334(19.4)1745(32.4)!60

〜7938111(65.1)34902(65.7)3209(59.6)>808324(14.2)7896(14.9)428(8.0)种族<0.0001白人种47568(81.3)43351(81.6)4217(78.

4)黑人种6687(11.4)6011(11.3)676(12.6)其它4259(7.3)3770(7.1)489(9.1)性别0.605男30800(

52.6)27949(52.6)2851(53.

0)女27714(47.4)25183(47.4)2531(47.0)婚姻状况0.226已婚31386(53.6)28457(53.6)2929(54.4)婚27128(46.4)24675(46.4)2453(45.6)组织学类型<0.0001大细胞肺癌782(1.3)683(1.3)99(1.8)小细胞肺癌4097(

7.0)3443(6.5)654(12.2)鳞状细胞肺癌20994(

35.9)20140(37.9)854(15.9)肺腺癌32641(55.

8)28866(54.3)3775(70.

1)组<0.0001I5016(8.6)4815(9.1)201(3.7)*21276(36.

4)19936(37.5)1340(24.9)28845(49.3)25506(48.0)3339(62.

0)3377(5.8)2875(5.4)502(9.3)T分期<0.0001091(0.2)71(0.1)20(

0.4)115454(

26.

4)14875(28.0)579(10.8)219618(33.5)17960(33.8)1658(30.8)311818(20.2)10424(19.6)1394(25.9)411533(19.7)9802(18.4)1731(32.2)N分期<0.(49.2)27514(51.8)1281(23.8)16053(10.3)5529(10.4)524(

9.7)218095(30.9)15468(29.1)2591(48.1)35607(9.6)4621(8.7)986(18.3)肿瘤部位<0.0001主支气管1892(3.2)1662(3.1)230(

4.3)肺上叶34596(59.1)31462(59.2)3134(58.2)阳性9097(15.5)8529(16.1)568(10.6)未检测淋巴结31806(54.4)27207(51.2)4599(85.5)是否手术<0.000

1否34392(58.8)29320(55.2)5072(94.2)是24122(41.2)23812(44.8)310(5.8)是否放疗<0.000

1否52355(89.5)47859(90.1)4496(83.5)是6159(10.5)5273(9.9)886(16.5)是否化疗<0.000

1否32136(54.9)29984(56.4)2152(40.0)是26378(45.1)23148(43.6)3230(60.0)是移<0.0001否51707(88.4)47864(90.1)3843(71.4)是6807(11.6)5268(9.9)1539(28.6)是移<0.000

1否55145(94.2)50554(95.1)4591(85.3)是3369(5.8)2578(4.9)791(14.7)二、单因素和多因素分析的预后本研究发现以下变量是脑转移的预测因素:年

龄、种族、组织学类型、等级、T期、N期、位置、肿瘤

大小、淋巴结、手术、放射疗法、化学疗法、骨转移、肝

转移（如表2所示）。此外，单因素和多因素分析确

定了脑转移的相关预后因素。因此，我们将所有这

些预后因素包括在列线图的构建中。、线型图的构造和验证我们建立了用于预测肺癌脑转移的预测列线

图，其中包括14个独立的危险因素（见图3

）o通过

患者的

变

分相

单个患者的总分。在“总分”轴上画一条直线来评估脑转移的可

能性。训练队列中的C指数为0.826

（95%

C0.654

-

0.

844）（见图4A）,验证队列中为0.

829

（95%

CI

0. 666

-

0.

846）（见图

4B）。表明模型具

有较高的预测精度。训练队列和验证队列的校准图

（见图4C%4D）表明基于模型的预测结果与实际观

测数据的结果具有良好的一致性。

1066临床肺科杂志2021年7月26

7表2基于癌症特异性生存的所有变量的单变量和多变量Cox回归分析（训练队列）"里年龄<60607980种族白人种黑人种其它性别男女婚姻状况已婚未婚组织学类型大细胞肺癌小细胞肺癌鳞状细胞肺癌肺腺癌组织学分级IIDUnivaaato

logistic

model0=(95%

AX)PMultivaaaW

logistic

model0=(95%

AX)Reference0.639(0.596

〜0.685)0.303(0.269

+0.342)Reference0.855(0.779

〜0.937)1.181(1.059

+1.317)P"〜Reference0.544(0.512

+0.579)0.321(0.288

〜0.358)Reference1.156(1.061

+1.259)1.333(1.207

〜1.473)Reference0.985(0.931

+1.042)Reference0.966(0.913

〜1.022)Reference1.310(1.045

〜1.644)0.293(

0.234

+0.365)0.902(0.729

+1.117)Reference1.610(1.384

〜1.874)3.136(2.711

+3.628)4.183(

3.529

+4.958)Reference0.138(0.084

+0

229)0.328(0.199

+0.540)0.475(

0.288

+0.782)0.627(0.381

+1.032)Reference2.036(1.831

-2.262)3.598(

3.355

+3.858)4.583(4.194

+5.008)Reference0.720(

0.624

+0.830)0.732(

0.604

+0.887)0.684(

0.590

+0.793)4.879(0.842〜1.203)Reference2.183(2.017

+2.363)2.832(

2.625

+3.055)3.021(2.646〜3.449)Reference5.388(4.596

+6.317)13.677(11.913〜15.702)<0.000

1<0.000

1<0.000

1<0.000

10.001<0.000

10.0010.0030.6050.2260.019<0.000

10.345Reference0

898(0.704

+1.144)0.346(0.271

+0.443)1.250(0.985

〜1.586)0.383<0.000

10.0670.000

1<0.000

1<0.000

1Reference1

541(1.312

+1.809)1.851(1.584

+2.162)1.689(1.368

+2.085)Reference0

462(0.266

+0.802)0.630(0.363

〜1.094)0.643(0.370

+1.116)0.648(0.374

+1.122)Reference1.469(1.305

〜1.654)1.376(1.268

+1.494)1.413(1.276

+1.565)Reference1.163(0.998

〜1.354)1.226(0.997

+1.509)1.250(1.066

+1.465)1.109(0.915

〜1.342)Reference1.226(1.104〜1.361)1.277(1.151

+1.416)1.200(1.026

+1.403)Reference1.050(0.873

〜1.262)3.769(3.173

+4.476)Reference0.168(0.146〜0.194)Reference5.120(4.577 -5.728)Reference0.805(0.753

〜0.861)<0

000

1<0.000

1<0.000

1T分期01234N分期0123肿瘤部位主支气管肺上叶肺中叶肺下叶其它肿瘤大小（cm）<3.03.0

+5.05.0

+10.00.000

1<0.000

10.0030.0670.0060.1010.1160.121<0.000

1<0.000

1<0.000

1<0.000

1<0.000

1<0.000

1<0.000

10.001<0.000

10.9460.0530.0540.0060.291"10.0<0.000

1<0.000

1<0.000

1<0.000

1<0.000

10.022淋'结性阳性未检测淋巴结是否手术否是是否放疗否是是否化疗否是是否骨转移否是是否肝转移否是0.689<0.000

10.604<0.000

1Reference0.075(

0.067

+0.085)Reference1.789(1.655〜1.933)Reference1.944(1.836〜2.059)Reference3.639(

3.407

+3.885)Reference3.379(3.103 -3.679)<0.000

1<0.000

1<0.000

1<0.000

1<0.000

1<0.000

1<0.000

1R

eenc1.394(1.294

+1.500)R

eenc1.466(1.331

+1.614)<0.000

1<0.000

1<0.000

1

临床肺科杂志2021年7月

第26卷第7期Points

Surgery

Radiotherapy

1067N

stageLiver,metastasis

asis

Race

Chemotherapy

LocationTotal

Points

Brain

metastasis0NoNoBlackWs<3MBYesWhite_NoOtKers3：5

5；10'LLLlOl

lMl5

丫qs图3

ROC

CURVE肺癌-者脑转移的

图ROC

CURVE0/T7^7

_空seqojd曲线下的面积!®n_a<

壬2?goqeqoiPredicted

Pr{asis=Ybs}B=

1000

repetitions,

boot

Mean

Bbsolute

^

n=40®62-BnTSv

寸

0Z60.0Predicted

Pr{asis=Ybs}B=

1000

repetitions,

boot

Mean

absolute

ernx"0.0Q6

n»17552图4训练队列和验证队列预测脑转移的ROC曲线和校准图训练队列（A）和验证队列（B）预测脑转移的ROC曲线。训练队列"C）和验证队列"D）的校准图！

ROC,受试者工作特性曲线;AUC,

ROC

T

!

讨

论

肺癌预后相关的预测

，不

助制定临床试验的纳入标准，并能为个体化临床方案的执行！

提供

！

移

患者的预后和生活

通过评

移患者的几种预后

1068临床肺科杂志2021年7月

第26卷第7期因素，建立了一种用于预测脑转移的新型列线图模

可避免地会产生偏倚。其次,SEER数据库中缺乏

一些可能具有潜在预测价值的关键指标，例如化疗

型。当今，肺癌的高发病率和高死亡率已经引起了

广泛的关注，但是，对于肺癌患者脑转移的研究是有

药物的选择和肿瘤标志物等。此外，由于缺乏其他

限的，或仅针对某种特殊类型的患者。因此，本研究

拟建立肺癌脑转移的预测模型。列线图作为预测肺

数据库的数据支持，我们的列线图只能在内部而不

是在外部进行验证。我们建议进行进一步的前瞻性

癌患者脑转移的简单有效的临床工具被提出并进行

了验证。研究改善我们的预测模型。综上所述，本研究是为数不多的大型队列综合

回顾性研究之一，该研究为肺癌患者脑转移的预后

制定了预测性列线图。本研究的预测模型可以在临

我们最终纳入了58

514例患者，并确定了

14个

人口统计学和临床病理特征作为预后因素,包括年

龄，种族，放射疗法，组织学类型，等级,T期，N期，

床实践中实际应用，以预测每位患者发生脑转移的

部位，肿瘤大小,淋巴结，手术，化学疗法,骨转移，肝

转移。进一步的C指数评估和校准曲线表明，列线

图具有良好的预测精度。本研究发现，腺癌患者脑转移的发生率高于其

他病理类型的肺癌。关于肺癌病理类型与脑转移之

间的关系存在争议。部分文献报道认为肺癌病理类

型与脑转移之间没有联系[8-9]o在大多数研究中，

腺癌被认为是脑转移的预测因素之一"10-12〕，这种

差异可能与脑转移的评估方法不同有一定相关性。

但这仍需要进一步的研究[13]

!一些研究显示性别因素对肺癌的发病率、

的反应有着重大影响[14-16]o本研究显示，不同性

别之间的脑转移发生率没有统计学上的显著差异!

我国学者最近发表的一项回顾性研究与本研究结论

一致⑷。另一项针对III期非小细胞肺癌患者的研

究也支持这一结论[17]!但是,这些研究主要针对非

小细胞肺癌,关于不同性别在小细胞肺癌脑转移中

的差异需要进一步的研究!此外，我们发现年龄越小的患者发生脑转移的

风险越高。肿瘤的生长和转移取决于是否有足够的

血液供应。这一过程的开始，即血管生成，是由局部

组织环境中促血管生成和抗血管生成分子之间的平

衡决定的。年龄小的患者拥有更好的促进脑血管生

成的微环境[18],这可能是年龄越小的患者发生脑转

移风险越高的原因之一。另外两项研究中也观察到

年轻患者发生脑转移的风险更高。我们在许多其他

研究中也可以看到相同的趋势[8-9，19-21]!因此，临

床上,应对年龄较小的肺癌患者加强监测，了解是否

发生脑转移，以制定更完善的临床策略改善患者预

后。本研究仍存在一定的局限性。首先，我们的研

究是基于SEER数据库的回顾性研究，与其他回顾

性研究一样，本研究无法获得患者某些信息,因此不

可能性，并帮助医生为患者做出更有利的决定，也可

以帮助设计更好的前瞻性研究!参考文献[1]

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第26卷第7期1069IncRNA

UNC5B-AS1

靶向

miR-300

影响非小细胞肺癌细胞增殖、迁移和侵袭贾静吴建金媛【摘要】目的

探究长链非编码RNA(IncRNA)不协调同源基因5B反义RNA1

(UNC5B-TS1)对非小细

胞肺癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响和分子机制。方法

实时荧光定量PCR(

RT-qPCR)检测肺癌组织、癌旁

组织中

UNC5B-AS1

和

miRROO

的表达水平。将

si-NC、si-TNC5B-AS1、miR-NC、miRF00、si-TNC5B-AS1

+

anti-

miR-NC、si-TNC5B-AS1

+antWmiRROO分别转染A549细胞。采用四甲基偶氮瞠蓝(MTT)、Transwef实验分别

检测细胞活力、迁移侵袭细胞数。蛋白质印记(Western

bCg检测细胞周期素Dl

(

CycTnD1)、p21、基质金属蛋

白酶2(

MMPF)和MMP-9蛋白的表达水平。双荧光素酶报告实验和检测RT-qPCR确定UNC5B-AS1对miR-

300

的靶向调控作用。结果

与癌旁组织比较，肺癌组织中UNC5B-AS1表达升高，miR-300表达降低(P<

0.

05)。与转染T-AC比较，转染/-ANC5B-AS1后A549细胞活力、迁移侵袭细胞数降低，CycTnDl、MMPT和

MMPF表达降低,p21表达升高(P

<0.

05)。与转染miR-AC比较，转染miR-300后A549细胞活力、迁移侵袭

细胞数降低,CycCnD1、MMP-2和MMPF表达降低,p21表达升高(P

<0.

05)。与共转染T-ANC5B-AS1和an-

C-miR-AC比较,共转染si-ANC5B-AS1和anC-miRROO后A549细胞活力、迁移侵袭细胞数升高，CycCnDl、

MMPF和MMP-9表达升高,p21表达降低(P

<0.

05)。miRROO是UNC5B-AS1的靶基因，UNC5B-AS1靶向负

性调控miRROO表达。结论

肺癌中UNC5B-AS1呈高表达，抑制UNC5B-AS1通过靶向miRROO可抑制非小

细胞肺癌细胞增殖、迁移和侵袭能力。【关键词】UNC5B-AS1;

miR-30

；非小细胞肺癌;细胞增殖;迁移和侵袭dvi*10.

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